ALK translokace

Co je vyšetřováno?

ALK je zkratkou pro gen tyrosinové kinasy (Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase). Testem je vyšetřována případná přítomnost změny DNA kódu nádorových buněk, kdy u některých tumorů dochází ke „splynutí“ části genů EML-4 a ALK. Tato změna pak předpovídá pravděpodobnou odpověď na cílenou (též tzv. biologickou) léčbu plicního karcinomu pomocí tzv. ALK inhibitorů.

Gen ALK kóduje protein nazývající se „anaplastic lymphoma kinase“ (alk protein). Ten je součástí rodiny tzv. tyrosinových kináz, které přenášejí signál do buněk a pomáhají tak regulovat proliferaci (= množení) buněk.

Zhruba 2 – 5 % populace (liší se místně) s plicním adenokarcinomem (typ nemalobuněčného plicního karcinomu) disponuje touto změnou na 2. chromozomu nádorových buněk. Tato změna je častější u nekuřáků či lehkých kuřáků a u žen.

Uvedená genetická změna podmiňuje abnormální (zvýšenou) produkci proteinu, který má za následek nekontrolovatelný růst nádorových buněk. Zároveň umožňuje podání cílené léčby ALK inhibitory (odpověď na jejich podání je pak mnohem pravděpodobnější). Mezi podávané preparáty patří v ČR v roce 2015 crizotinib a při jeho selhání pak na vybraných pracovištích ceritinib.

Je známo několik metod detekce ALK translokace. Mezi záchytné metody patří tzv. imunohistochemie, která detekuje specifické protilátky ve vzorku nádoru. Ověření je pak nutné pomocí tzv. metody FISH (fluorescenční in situ hybridizace), která představuje zlatý standard diagnostiky (blíže viz níže).

Jakým způsobem je vzorek pro vyšetření odebrán?

Vzorek tkáně je získán z biopsie odebrané pomocí některé z diagnostických invazivních metod (bronchoskopie, transtorakální biopsie pod CT kontrolou či chirurgický odběr).

Je třeba nějaká příprava, aby se zajistila kvalita vzorku?

Není žádná příprava k testu.

Jak je vyšetření využíváno?
Kdy je vyšetření požadováno?
Co výsledek vyšetření znamená?
Další informace v souvislosti s tímto vyšetřením?

Jak je vyšetření využíváno?

ALK translokace se primárně užívá k určení nejvhodnější léčby pro pacienta. Pacienti s prokázanou mutací jsou primárně léčeni ALK inhibitory (v ČR v roce 2015 prozatím v druhé a vyšší linii léčby – tedy po úvodní chemoterapii). Při této genetické změně mají ALK inhibitory mnohem vyšší pravděpodobnost účinku a zároveň jsou pro pacienta lepší léčebnou možností (stran efektu léčby i jejích nežádoucích účinků) než odpovídající chemoterapie.

Vyšetření obvykle probíhá po testování mutace genu EGFR a popř. i KRAS, neboť tyto mutace jsou u plicních adenokarcinomů výrazně četnější a společný výskyt s translokací genu ALK je raritní. Navíc pacienti s mutací EGFR jsou primárně léčeni cílenou léčbou na tuto mutaci (v současné době afatinib, erlotinib či gefitinib). Naopak pokud nejsou mutace EGFR a KRAS přítomny, narůstá šance na zachycení mutace genu ALK.

Dvě hlavní metody testování jsou:

1. Fluorescenční in situ hybridizace (FISH)– tato metoda na genetické úrovni vyhledává přítomnost genetické změny. V současné době představuje zlatý standard vyšetření a je požadována k úhradě cílené léčby.
2. Imunohistochemie (IHC) – tato metoda detekuje změny ALK proteinu, jde o snadněji proveditelné vyšetření k vyloučení negativních vzorků (je-li IHC negativní, je prakticky nulová šance na pozitivitu metodou FISH). Nicméně u pozitivních vzorků je známa částečná falešná pozitivita, a proto je nutné ověření pomocí metody FISH.

Kdy je vyšetření požadováno?

Test na mutaci genu ALK je obvykle prováděn automaticky patologem u všech plicních adenokarcinomů, které byly negativní na mutace genu EGFR (popř. i KRAS) a kde je k dispozici dostatek nádorové tkáně k vyšetření.

Co výsledek vyšetření znamená?

Pokud je prokázána ALK translokace ve vzorku nádorové tkáně, je pravděpodobné, že pacient bude odpovídat na terapii tzv. ALK inhibitory. A naopak, je malá šance na výraznější účinek jiných biologicky cílených léků.

Pacienti s negativní mutací genu ALK nebudou velmi pravděpodobně odpovídat na podávání ALK inhibitorů a tato léčba tedy není indikována (lze očekávat výraznější protinádorový efekt od jiných léčebných možností).

Další informace v souvislosti s tímto vyšetřením

Jde o relativně vzácnou mutaci u plicních nemalobuněčných karcinomů. Obsahují ji pouze adenokarcinomy či smíšené plicní tumory s podílem adenokarcinomu. Bývá častěji nalézána u nekuřáků či lehkých kuřáků a u žen.

Informace o laboratorním vyšetření naleznete zde.

1. Měl by mít každý pacient s plicním karcinomem test na ALK mutaci?
2. Je nutné opakovat test na ALK mutaci?
3. Mohu obdržet ALK kinázový inhibitor při pozitivní ALK mutaci a přesto neprofitovat z léčby?
4. Mohu dostat ALK inhibitor bez testů na ALK mutaci?
5. Může být tento test proveden v každé genetické laboratoři?
6. Je nutné test opravdu provádět z nádorové tkáně, nešlo by ji nahradit testem z krve?

1. Měl by mít každý pacient s plicním karcinomem test na ALK mutaci?

Ne. Jednak ne všechny typy plicního karcinomu mohou mít tuto mutaci. Dále tato mutace nebývá při nalezení jiné tzv. řídící mutace (EGFR či KRAS). Testování je tedy vhodné pouze ve vybrané cílové skupině.

2. Je nutné opakovat test na ALK mutaci?

Obvykle to není nutné (zcela výjimečně může selhat vyhodnocení prvního testu, pak je nutné vyšetření pochopitelně zopakovat).

3. Mohu obdržet ALK kinázový inhibitor při pozitivní ALK mutaci a přesto neprofitovat z léčby?

Ano. Ačkoliv většina lidí s ALK mutací pozitivně odpovídá na tuto léčbu, menší procento pacientů ne. Každý člověk a každý nádor je jiný a výsledky klinických testů bohužel nelze vztáhnout paušálně na všechny. Též obvykle dochází k vývoji tumoru, kdy po prvotní odpovědi nastává za určitý čas rezistence k léčbě. Pak je třeba zvolit jiný ALK inhibitor či jiný léčebný postup.

4. Mohu dostat ALK inhibitor bez testů na ALK mutaci?

Toto možné není. ALK inhibitory byly vyvinuty se zaměřením na cílenou léčbu pacientů s ALK mutacemi. V případě jejich absence léčba nebude s největší pravděpodobností přinášet benefit pro nemocného.

5. Může být tento test proveden v každé genetické laboratoři?

Toto není doporučováno. Test je poměrně náročný na správné vyhodnocení a je třeba zkušeností s touto problematikou. Proto má každé z onkologických center svoji spolupracující laboratoř, která může garantovat odpovídající kvalitu výsledků.

6. Je nutné test opravdu provádět z nádorové tkáně, nešlo by ji nahradit testem z krve?

Prozatím ne. Je třeba detekovat nádorový genom, kdy metody tohoto vyšetření z krve jsou prozatím na experimentální úrovni a jejich výsledky zatím neumožňují řízení léčby.

Markman M. Genetics of Non-Small Cell Lung Cancer. [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1689988-overview through http://emedicine.medscape.com

Lindeman N. et. al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors, Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. [On-line information]. Available online at http://www.archivesofpathology.org/doi/pdf/10.5858/arpa.2012-0720-OA through http://www.archivesofpathology.org

Crizotinib. American Cancer Society [On-line information]. Available online at http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/crizotinib

Pešek M.: Crizotinib jako další molekulárně cílený lék nemalobuněčného karcinomu plic. Vnitřní lékařství, 2012, 5, s. 20 – 25

Pešek M., Grossmann P., Mukenšnabl P., Minárik M.: První zkušenosti s vyšetřováním zlomu genu ALK (anaplastické lymfomové kinázy) a s podáním crizotinibu u vybraných nemocných s nemalobuněčnými karcinomy plic (NSCLC) Studia Pneumologica 2012, 72(3), s. 159 – 162

Ryška A., Petruželka L., Skřičková J., Kolek V., Hajdúch M., Matěj R., Uvírová M., Pešek M., Dvoráčková J., Hornychová H.: Interdisciplinární konsenzus pro prediktivní vyšetřování u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) – aktualizace 2012. Studia Pneumologica 2012, 72(3), s. 168

Pešek Miloš: Crizotinib, inhibitor více signálních drah, v molekulárně cílené léčbě nemalobuněčných karcinomů plic (NSCLC). Farmakoterapie 2013, 9(2): 128 – 135