Myeloproliferativní onemocnění (MPN) jsou podskupinou onemocnění kostní dřeně. Jsou charakterizovaná nadprodukcí jednoho nebo více typů krvinek v kostní dřeni, nebo buněk vaziva kostní dřeně.

Kostní dřeň je měkká, tuková tkáň, která se nachází uvnitř dlouhých kostí. Má voštinovitou nebo houbovitou strukturu, skládá se z vysoce organizované vazivové sítě, která je vyplněna tekutinou. Tato tekutina obsahuje kmenové buňky a směs červených, bílých krvinek a krevních destiček v různém stupni zralosti.

Za běžné situace zachovává tělo v cirkulaci dynamický, ale relativně stabilní počet krvinek. Po uplynutí určité doby krvinky umírají nebo jsou odstraněny z cirkulace a jsou nahrazeny novými krvinkami z kostní dřeně. Pokud je potřeba zvýšit produkci jednoho druhu krvinek, začne se určitá kmenová buňka kostní dřeně množit a vzniklé buňky měnit v nezralé blasty. Blasty dále vyzrávají v buňky příslušné požadované linie krvinek - leukocyty, erytrocyty a krevní destičky. Kostní dřeň mají opouštět pouze zcela zralé krvinky. 

Při MPN je v kostní dřeni tvořeno nadměrné množství buněčných prekurzorů (např. kmenových buněk a blastů), to vede k vzestupu počtu zralých krvinek v periferní krvi. Nadměrná tvorba jedněch krvinek vede k vytlačování ostatních krvinek z kostní dřeně, ke snižování jejich tvorby a tím i poklesu jejich počtu v periferní krvi. Příznaky MPN jsou tedy dány jak nadbytkem, tak nedostatkem a poruchou funkce krvinek.

  • Mezi nejběžnější MPN patří: Chronická myeloidní leukémie (CML) – obvykle postihuje dospělé nad 65 let, vzácně děti. Pacienti s CML často nemají žádné příznaky a bývají diagnostikováni náhodně při běžném screeningovém vyšetření. Pokud se nějaké příznaky objeví, bývají podobné příznakům jiných onemocnění  - únava, bledost, zažívací obtíže (vyvolané zvětšením sleziny) a nechtěné hubnutí. CML může být odhalena průkazem abnormálního chromozomu v kostní dřeni. Tento Filadelfský chromozom na abnormálním chromozomu 22 obsahuje fúzní gen zvaný BCR/ABL, který vzniká rozbitím a přesunutím - translokací - částí chromozomu. Vlivem tohoto poškozeného genu se vytváří abnormální funkční protein, který vede k nadprodukci bílých krvinek. Neléčená CML vede k anémii, snížení imunity, krvácení a tvorbě modřin, značnému zvětšení sleziny.
  • Polycythaemia vera (PV)  – nadprodukce prekurzorů červených krvinek a zralých červených krvinek (erytrocytů) kostní dření nezávisle na mechanismech regulujících jejich produkci. V krvi je nadbytek červených krvinek, krev je hustší a obtížně protéká cévami. To vyvolává příznaky jako je bolest hlavy, závrať, poruchy zraku, zvýšené riziko trombózy a srdečního infarktu.   Polycytémia vera je také nazývána primární polycytémie. Zvýšení počtu erytrocytů totiž může být způsobeno i jinými vyvolávajícími faktory, např. dlouhodobou expozicí nízkým koncentracím kyslíku (plicní emfyzém, CHOPN nebo pobyt ve vysoké nadmořské výšce). Taková polycytémie se pak nazývá sekundární polycytémie.

Chronická idiopatická myelofibróza, primární osteomyelofibróza (PMF, také název angiogenní myeloidní metaplázie) – charakterizována zmnožením fibroblastů a nadprodukcí vaziva v kostní dřeni. Hustá síť vaziva brání normální tvorbě krvinek v kostní dřeni a krvetvorba se přesouvá do jiných tkání, typicky do jater nebo sleziny - tzv. extramedulární hematopoeza. Erytrocyty vstupující do cirkulace jsou často deformované, mají tvar slzy. Nedostatek normálních zralých erytrocytů schopných přenášet kyslík může vést k příznakům anémie.

  • Esenciální trombocytémie – je charakterizována zmnožením megakaryocytů, prekurzorů krevních destiček (trombocytů) v kostní dřeni a trvalé a významné zvýšení počtu krevních destiček v krvi. Nadbytek trombocytů může omezit normální tok krve,  zvýšit riziko rozvoje trombózy, či mozkové mrtvice. Na druhou stranu však mohou mít krevní destičky porušenou funkci a to vést ke krvácení. Esenciální trombocytémie musí být odlišena od sekundární nebo reaktivní tromboytózy  – zvýšeného počtu destiček způsobeného jiným vyvolávajícím faktorem, než nádorovým onemocněním kostní dřeně, např. deficitem železa, infekcí, zánětem (např. revmatoidní artritidou), krvácením nebo odstraněním sleziny.

MPN nejsou sice vyléčitelná, ale většinou progredují pouze pozvolna. Obvykle jsou dobře zvladatelná a daří se mírnit jejich projevy. Pro většinu z nich bohužel platí, že existuje určitá malá šance na to, že přejdou v akutní leukémii. Pokud se tak stane, nemoc se stává agresivnější, příznaky intenzivnější a je nezbytná i mnohem agresivnější léčba.

Tíže MPN se mění pacient od pacienta. Nemoc může být akutní a život ohrožující, nebo nezřetelná, probíhající roky před tím, než byla diagnostikována - často v rámci preventivní prohlídky. Přestože má každá choroba ze skupiny MPN své vlastní příznaky, mají i mnoho společných:

  • Slabost a únava
  • Hubnutí
  • Zvětšení sleziny (splenomegalie) – je způsobeno tím, že slezina funguje jako filtr, který zachytí staré a abnormální krvinky, nebo proto, že krvetvorba se přestěhuje do sleziny. Zvětšení sleziny může vyvolat dyskomfort v oblasti břicha
  • Krvácení a tvorba modřin – způsobeno snížením počtu a/nebo poruchou funkce krevních destiček
  • Noční pocení
  • Bolesti kostí a kloubů
  • Bledost způsobená anémií (pokud erytrocyty jsou sníženy, nikoli zvýšeny)
  • Časté infekce, bolesti hlavy, závrať, necitlivost, poruchy zraku

Lidé s polycytemia vera mají nadměrný počet erytrocytů, který vede ke zvýšení hustoty (viskozity) krve. To může vyvolat bolesti hlavy, závrať, poruchy zraku, svědivku, necitlivost a parestézie. Někdy může vést nadměrné množství erytrocytů k rozvoji komplikací jako je žaludeční vřed, ledvinné kameny, žilní trombóza, mozková mrtvice a vzácně městnané srdeční selhání.

Lidé s polycytemia vera nebo primární trombocytémií, obzvláště pacienti nad 60let, mohou přejít do myelofibrózy. Při nich je kostní dřeň nahrazována fibrózní jizevnatou tkání podobně, jako je tomu při primární myelofibróze.  Myelofibróza zpočátku často nemívá žádné příznaky – zhruba 1/3  je tzv. asymptomatických. Pokud se příznaky vyskytnou, jedná se o únavu, dušnost a splenomegalii. Posléze vazivo vyplní kostní dřeň a poklesne tvorba všech krvinek, anémie bývá těžká.

 

Většina nemocných s esenciální trombocytémií je asymptomatická. Může se však vyvinout trombóza nebo krvácení, protože je přítomno velké množství krevních destiček s porušenou funkcí. Mezi další projevy nemoci pak patří brnění rukou a nohou, bolesti hlavy, bolesti nebo nepříjemný pocit na hrudi, slabost, závrať, krvácení z nosu a snadná tvorba modřin.

Laboratorní vyšetření

Krevní obraz a diferenciální počet leukocytů, nátěr periferní krve

Tato vyšetření jsou nejčastěji používaná vyšetření ke stanovení diagnózy a sledování průběhu MPN. Jedná se o rutinní screeningové testy, které informují o počtu a poměrném zastoupení  jednotlivých typů krvinek v periferní krvi. Spolu s vyšetřením nátěru periferní krve poskytují informace o velikosti, tvaru a zralosti krvinek přítomných v daném okamžiku v krvi.

Krevní obraz a diferenciální rozpočet mohou být využity ke zjištění vzestupu, poklesu a abnormalit erytrocytů, leukocytů a trombocytů. Pomohou určit jejich závažnost, příčinu a sledovat průběh choroby a odpověď na léčbu.

  • Při polycytemia vera bývá vysoký počet erytrocytů, trombocytů a někdy i leukocytů.
  • Při myelofibróze se v periferní krvi často vyskytují nezralé granulocyty a deformované kapkovité erytrocyty, nezralé jaderné erytrocyty, počet leukocytů a erytrocytů bývá v počátečních stadiích nemoci zvýšený.
  • Při trombocytémii je výrazně zvýšený počet trombocytů, jsou přítomny abnormálně velké trombocyty  a shluky trombocytů..

Změny v krevním obraze nemusí být způsobeny MPN,  mohou být vyvolány probíhajícím akutním nebo chronickým onemocněním. Pro stanovení diagnózy MPN je nutno použít další testy.

Aspirace/biopsie kostní dřeně

Pokud má lékař podezření na přítomnost onemocnění kostní dřeně, může provést aspiraci nebo biopsii kostní dřeně a získat tak malý vzorek kostní dřeně (tekutá kostní dřeň/váleček kosti s kostní dření). Specialista (patolog, onkolog nebo hematolog) tento vzorek vyšetří pod mikroskopem. Hodnotí druh, počet, velikost a vzhled  jednotlivých buněk ). Může posoudit nadměrné zastoupení určitého typu buněk, přítomnost fibrózy a nádorové infiltrace. Tímto vyšetřením je možno odhalit naprostou většinu onemocnění kostní dřeně ale pro potvrzení diagnózy mohou být nezbytná ještě i další vyšetření.

  • Cytogenetické vyšetření -  mikroskopické vyšetření chromozomů buněk periferní krve nebo kostní dřeně. Jsou vyhledávány buňky s abnormálními chromozomy. Např.  Filadelfský chromozom na abnormálním chromozomu 22 u CML.
  • Molekulárně genetické vyšetření mutací asociovaných s MPN ke důležitý diagnostický prostředek pro stanovení diagnózy a sledování léčby.
  • BCR-ABL mutace - translokace BCR/ABL1 genu, je přítomna v Filadelfském chromozom na abnormálním chromozomu 22, typický nález pro CML.
  • JAK2 mutace - asociovaná s polycythaemia vera, esenciální trombocytémií a primární myelofibrózou
  • MPL mutace - asociovaná s esenciální trombocytémií a primární myelofibrózou
  • CALR mutace - asociovaná s esenciální trombocytémií a primární myelofibrózou

Další používaná vyšetření

Vyšetřní krevních plynů – Astrup – stanovení množství jednotlivých krevních plynů v tepenné krvi, provádí se při podezření na polycythaemia vera. Nízká hladina kyslíku je asociována se sekundární polycytémií.

Erytropoetin je hormon, který stimuluje kostní dřeň k produkci erytrocytů. Při polycythaemia vera je jeho hladina abnormálně nízká nebo nulová. Při sekundárních polycytémiích je naopak normální nebo vysoká.

Ostatní vyšetření

Rentgenové vyšetření a jiné zobrazovací techniky používáme při pátrání po projevech nemoci – infiltracích v hrudníku, slezině nebo játrech

MPN nelze předcházet a jsou nevyléčitelné. Cílem léčby je zpomalit progresi onemocnění, zmírnit projevy a komplikace způsobené nadbytkem, nedostatkem a nefunkčností krvinek. Léčba se odvíjí od typu MPN, tíže a přítomnosti projevů. Jedná se např. o:

  • Sledování bez nutnosti léčby - někteří pacienti jsou takto sledováni řadu let. Dochází na pravidelné kontroly a užívají pouze kyselinu acetylsalicylovou (Aspirin) jako prevenci vzniku krevních sraženin
  • Venepunkce -  léčebná venepunkce se podobá odběru při dárcovství krve. Používá se k léčbě nadměrného počtu krvinek. Například u polycythaemia vera vedou opakované venepunkce k poklesu počtu a celkové masy červených krvinek.  Venepunkce jsou pokud je to možné pravidelně opakovány do doby normalizace hodnot erytrocytů. Nemocní jsou dále sledováni a další venepunkce jsou indikovány dle potřeby. Tento způsob léčby však nemá vliv na splenomegalii (zvětšení sleziny) ani svědivku a může vyvolat projevy deficitu železa.
  • K navození poklesu počtu krvinek   se mohou použít také určité léky  například slabá chemoterapie - lék zvaný hydroxyurea, který snižuje červené i bílé krvinky i krevní destičky. Stejně tak lék interferon alfa. Anagrelid snižuje pouze počet krevních destiček.
  • Krevní transfúze - doplní do krevního oběhu zdravé červené krvinky nebo krevní destičky a nahradí tak krvinky zničené chorobou nebo léčbou.
  • Splenektomie - odstranění sleziny - pokud je slezina zvětšená, je možno ji chirurgicky odstranit. Pokud je operace nemožná, je možné provést ozáření sleziny, ale toto se provádí vzácně.
  • Chemoterapie  podobná  té, co se podává při akutní myeloidní leukémii může být použita typicky u MPN v tzv. blastické fázi, která je provázena zmnožením abnormálních blastů v kostní dřeni a periferní krvi.
  •   U některých pacientů, kteří mají vhodného dárce je možné provést transplantaci kostní dřeně, která má potenciál chorobu zcela vyléčit.
  • Cílená léčba blokující abnormální proteiny vzniklé v důsledku genových mutací způsobujících MPN. Např. blokátory tyrozinkináz (imatinib, dasatinib, nilotinib blokují BCR-ABL mutaci u chronické myeloidní leukémie. Ruxolitinib inhibuje JAK2 protein a používá se k léčbě některých typů primární myelofibrózy a myelofibrózy, která se vyvinula z polycythaemia vera. Stále probíhá výzkum dalších cílených léčiv.
  • Pokud je nutné dosáhnout rychlého poklesu počtu krvinek, provádí se aferéza (leukaferéza, erytrocytaferéza, nebo trombocytaferéza). Během této procedury je krev odvedena z těla, v přístroji je odseparován určitý požadovaný typ krvinek a krev je opět vrácena do těla.

Na této webové stránce

Laboratorní vyšetření: Krevní obraz, Diferenciální rozpočet leukocytů, Aspirace a biopsie kostní dřeně, JAK-2

Choroby: Onemocnění kostní dřeně, Anémie, Leukémie, Hemochromatóza, Lymfomy

Literatura:

Harrison´s Principles of internal medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005.

Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J a kolektiv, Hematologie přehled maligních hematologických nemocí, Grada, 2008

Indrák I a kolektiv, Hematologie, Triton, 2006

Anděl M, Gregor P, Horák J, Widimský P, Vnitřní lékařství díl III, Hematologie, Galén, 2001


Tento článek byl naposledy přezkoumán dne 13. květen 2019.
Tento článek byl naposledy změněn 24. říjen 2010.