Lymfomy

Pacienti postižení lymfomem mívají nebolestivé zvětšené lymfatické uzliny (v podpaží, na krku, v tříslech a/nebo zvětšenou slezinu. Mohou mít zvýšený počet lymfocytů v krvi.

Pacienti s lymfomem mohou mít tyto příznaky a projevy:

• únava
• horečka a zimnice
• noční pocení
• nechtěné hubnutí (více než 10 % hmotnosti)
• nechutenství
• svědivka
• bolest

Pokud dojde ke zvětšení lymfatických uzlin v hrudníku, může vyvolat poruchy dechu, pokud v břiše, pak břišní dyskomfort. Někdy je diagnostika lymfomu svízelná, protože pacienti mají pouze nepatrné projevy a příznaky. Někteří pacienti nemají vůbec žádné nápadné příznaky, jiní mohou mít pouze zvýšenou teplotu. Někdy mohou být zvětšené uzliny v takových lokalizacích, že nemusí být při vyšetřování pacienta ani viditelné, ani zjistitelné pohmatem. 

Lymfomy dělíme na dvě základní skupiny: Hodgkinův lymfom (HL, také nazývaný Hodgkinova nemoc), který má přítomny charakteristické velké, výrazné buňky Reedové-Sternberga. Druhou rozsáhlou skupinou lymfomů jsou non-Hodgkinské lymfomy (NHL).

Hodgkinův lymfom

Hodgkinův lymfom (HL, také nazývaný Hodgkinova nemoc) má přítomny charakteristické velké, výrazné buňky Reedové-Sternberga.

Hodgkinův lymfom se nejčastěji vyskytuje ve dvou věkových skupinách – mezi 20 a 40 lety a potom po 55. roce věku. Incidence v naší populaci je 2,4/100 000 žen a 3,1/100 000 mužů.

Existuje spousta teorií zabývajících se příčinou HL. Někteří se domnívají, že by se mohlo jednat o následek virové infekce, jiní se domnívají, že je to důsledek genové mutace. Přestože je tato oblast intenzivně zkoumána, zatím přesná příčina odhalena nebyla. Podobně nebylo zjištěno, proč tato choroba postihuje více muže.

HL je možno dále dělit podle struktury postižených lymfatických uzlin a typů buněk, které se v nich vyskytují. Může se jednat o HL s lymfocytární predominancí, nodulární sklerózu, smíšenou buněčnost, lymfocytární depleci a nodulární s predominancí lymfocytů. Nádorové  buňky Reedové-Sternberga tvoří pouze menšinu, hlavní zastoupení mají v uzlině nenádorové buňky, často smíšená reaktivní populace buněk.

Non-Hodgkinské lymfomy

Non-Hodgkinské lymfomy (NHL) tvoří v rozvinutých zemích asi 4 % všech nádorů. Nepatrně častěji se vyskytují u mužů, než u žen. Incidence  je 10–20 případů/100 000 za rok, roste s věkem a také je častější  u pacientů s HIV/AIDS a u pacientů s poruchami imunity. Incidence NHL se od sedmdesátých let minulého století téměř zdvojnásobila, největší nárůst je mezi ženami. Příčina není zatím známa. Naproti tomu úmrtnost na NHL klesá od pozdních devadesátých let.

Celkem existuje  mnoho typů Non-Hodgkinských lymfomů   a znalosti o nich rychle přibývají. V průběhu let bylo sestaveno několik klasifikací těchto lymfomů podle druhu a chování. Nově zavedené metody umožnily převratné změny v klasifikačních systémech.

Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasma (REAL) z devadesátých let byla založena na vzhledu, charakteristikách a funkci buněk.y B-lymfocyty jsou odpovědné za produkci protilátek, zatímco T-lymfocyty   jsou odpovědné za buněčné interakce (ovlivňování). Nejnovější klasifikace World Health Organization, WHO klasifikace kombinuje předchozí přístupy s fenotypem a genetickými aspekty. WHO klasifikace vzešla z REAL klasifikace a v současné době je považována odborníky za standard.

Některé typy Non-Hodgkinských lymfomů

Klasifikace non-Hodgkinských lymfomů (NHL) může být matoucí, protože lymfomů existuje velké množství, a protože v průběhu času bylo vytvořeno postupně několik klasifikací.

V „západním“ světě převažují B-NHL nad T-NHL a NK-buněčnými lymfomy.   Lymfomy ze zralých B- lymfocytů tvoří přibližně 85 % NHL, z T-lymfocytů pak přibližně 15 %. V oblasti Asie je tomu naopak, převažují T-NHL.

Některé z běžnějších B-NHL:

• Difúzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) tvoří  více než třetinu všech NHL. Je to rychle rostoucí lymfom, který může postihnout kohokoliv v jakémkoliv věku, ale častěji se vyskytuje ve vyšších věkových kategoriích.
• Folikulární lymfom tvoří u nás asi   15 % NHL. Řadí se k pomalu progredujícím lymfomům, ale zhruba třetina může přejít do rychle rostoucího DLBCL.
• B- buněčná chronická lymfocytární leukémie (CLL) a lymfom z malých lymfocytů (SLL) jsou pomalu progredující choroby, které jsou tvořeny stejným druhem buněk (malými lymfocyty). CLL je charakterizována přítomností leukemických buněk v kostní dřeni a cirkulující krvi, u SLL jsou leukemické buňky především v lymfatických uzlinách. Společně tvoří asi 25% lymfomů.

Některé z běžnějších T-NHL:

Prekurzorový T- lymfoblastový lymfom (leukémie) – zda se jedná o lymfom nebo o leukémii v závislost na tom, kde se nádorové buňky vyskytují, zda krvi a/nebo v kostní dřeni. Tvoří přibližně 1 % lymfomů.

Lymfomy ze zralých T-lymfocytů – existuje celá řada takových lymfomů (4-5 % všech lymfomů).

Kožní lymfomy - mycosis fungoides, Sézaryho syndrom a jiné - jedná se o  méně běžné formy lymfomů, ale nejsou neobvyklé. Většina lymfomů vzniká v lymfatických uzlinách, nebo vnitřních orgánech, tyto lymfomy vznikají v kůži.  Tato skupina kožních nádorů tvoří méně než 1 % nemelanomových kožních nádorů a více než 5 % všech lymfomů.

Lymfomy obvykle postihují více než jednu lymfatickou uzlinu a je důležité vědět, které skupiny lymfatických uzlin to jsou. Proces zjišťování rozsahu postižení organismu  lymfomem se nazývá staging. Následující tabulka obsahuje příklady klasifikačního systému:

Stadium	Popis
I	Postižení jedné lymfatické oblasti (např. i sleziny), dvou oblastí (krční mandle) nebo skupiny příbuzných oblastí (krční a nosní mandle) nebo , jedné extralymfatické oblasti nebo tkáně
II	Postižení dvou nebo více  lymfatických oblastí  na jedné straně bránice (Př.: krční mandle a podpažní uzliny, nebo dvě a více regionálních oblastí lymfatických uzlin), nebo pokud se lymfom šíří z jedné skupiny lymfatických uzlin do přilehlého orgánu.
III	Postižení lymfatických uzlin nad i pod bránicí a jednoho extralymfatického orgánu a tkáně, nebo sleziny, nebo obou (Př.: krční a břišní lymfatické uzliny)
IV	Difúzní postižení organismu, lymfatických uzlin, orgánů i tkání včetně kostní dřeně.

Pro některé druhy lymfomů existují navíc ještě i speciální třístupňové stážovací systémy, které zohledňují lokalizaci a prognostické faktory jako věk, projevy choroby a některá laboratorní vyšetření.

Staging umožňuje lékaři zvolit správný druh terapie. Například pacient ve Stadiu I s postižením jedné skupiny  lymfatických uzlin, orgánu může být léčen ozářením a v některých výjimečných případech i chirurgickým zákrokem. Naopak u pacienta ve stadiu IV by bylo chirurgické řešení naprosto nemožné.

Při stagingu se používají nejčastěji tyto laboratorní  metody: krevní obraz, jaterní a ledvinné testy, biopsie kostní dřeně. Dále pak zobrazovací vyšetření (ultrazvuk, CT, , PET-CT, MR), .

Cílem vyšetření je stanovit přesnou diagnózu a určit stadium. Odlišit lymfom od jiných chorob, odhalit a sledovat přidružené komplikace.

Existuje několik krevních testů, které poukazují na přítomnost lymfomu.

Zlatým standardem pro diagnózu HL i NHL lymfomu je histologické vyšetření lymfatické uzliny nebo lymfatické tkáně patologem .Odebírá se celá postižená uzlina, (punkční biopsie není zcela vhodná), a získaný materiál se vyšetří pod mikroskopem.

Dále se používají tyta vyšetření:

Laboratorní vyšetření

• Krevní obraz – může vyloučit „ne-lymfomové choroby (jako leukémie) a/nebo prokázat stavy, které by mohly poukazovat na postižení kostní dřeně lymfomem: anémie, snížení počtu destiček a/nebo bílých krvinek.
• Biopsie kostní dřeně, histologické vyšetření – ukáže, jaké buňky se nachází v kostní dřeni. U lymfomu mohou být, ale nemusí v kostní dřeni nalezeny abnormální lymfocyty nebo shluky lymfocytů.
• Nátěr periferní krve – podá informace o vzhledu červených, bílých krvinek a krevních destiček v periferní krvi a případném výskytu abnormálních lymfomových buněk
• Imunofenotypizace – určí, které znaky  jsou, nebo chybí na povrchu nebo uvnitř lymfomových buněk. Tyto znaky se nazývají „clusters of defferentation“ (CD) a jsou označeny čísly (př. CD20). Na základě vytvoření seznamu těchto CD znaků je možno buňky klasifikovat. Ke zjištění CD znaků  je možno použít více vyšetřovacích metod – průtokovou cytometrii a imunohistochemické metody.
• Cytogenetika – zjišťuje přítomnost chromozomálních translokací v nádorových buňkách (část chromozomu je přenesena na jiný chromozom)
• Molekulárně genetické vyšetření – odhalí přítomnost nádorových buněk průkazem specifických změn v DNA.
• Vyšetření mozkomíšního moku nebo jiné tělesné tekutiny - odhalí rozsev lymfomu do jiné části těla
• Beta-2-mikroglobulin - pomáhá určit prognózu
• Kreatinin v séru - jeho hladina stoupá při nefrotickém syndromu asociovaném s Hodgkinovým lymfomem
• Laktátdehydrogenáza - pomáhá určit prognózu
• Hepatitida B - je vyšetřována před podáním rituximabu
• HIV - při průkazu HIV může léčba virostatiky zlepšit prognózu lymfomu

Ostatní vyšetření

Metody používané primárně ke stagingu a monitoraci choroby

• Fyzikální vyšetření
• Počítačová tomografie – CT
• Pozitronová emisní tomografie – PET, PET CT, PET MR
• Rentgenový snímek hrudníku
• Chirurgický zákrok (odstranění uzliny)
• Magnetická rezonance (MR)

Každý lymfom je unikátní, některé jsou více, jiné méně agresivní a od toho se odvíjí i zvolený způsob léčby.

Podstatnou informací pro léčbu lymfomu je stanovení „stupně“ agresivity – tzv. gradng. Teprve na základě těchto informací a informací o typu a lokalizaci lymfomu je rozhodnuto o druhu léčby. Hlavním cílem je úplné vyléčení pacienta. Pokud to není možné, potom je cílem navodit remisi onemocnění na co nejdelší možnou dobu, zpomalit průběh onemocnění, omezit projevy a minimalizovat výskyt komplikací.

Většinou se k léčbě používá chemoterapie, imunoterapie a radioterapie (ozařování), v různých v kombinacích dle druhu lymfomu. V některých případech se používá vysocedávkovaná chemoterapie následovaná transplantací krvetvorných buněk. Prognóza onemocnění  je závislá na druhu lymfomu, jeho stadiu a stupni agresivity a celkovém stavu pacienta. Všichni pacienti, i ti  vyléčení, nebo v remisi, musí být doživotně sledováni.  Lymfom je možno vyléčit definitivně, ale může se znovu objevit (recidivovat) i po letech.

Následující tabulka obsahuje  WHO klasifikaci 2008 a dvě starší klasifikace  non-hodgkinských lymfomů.

NCI * (Working formulation „Pracovní formulace“) (Starší klasifikace)	REAL klasifikace **	WHO klasifikace 2008***
	NHL B-linie	Lymomy ze zralých B-lymfocytů
Nízce agresivní lymfomy Lymfom z malých lymfocytů   Folikulární lymfom (malé buňky s naštípnutým jádrem, velké buňky, směs buněk)   Vysoce agresivní lymfomy Difúzní lymfom Difúzní imunoblastický lymfom Burkittův lymfom Burkit-like lymfom Lymfoblastický lymfom	B- buněčná chronická lymfatická leukémie Lymfoplazmocytoidní lymfom Nodální a extranodální B-lymfom marginální zóny   Lymfom folikulárního centra, stupeň I, II a III   Lymfom z plášťových buněk	B –CLL/SLL B-prolymfocytární leukémie Splenický B-lymfom marginální zóny Vlasatobuněčná leukémie Splenický lymfom neklasifikovaný Lymfoplazmocytární lymfom Waldenstrőmova makroglobulinémie Nemoc s těžkých řetězců Plazmocytární myelom Solitární plazmocytom kosti Extraoseální plazmocytom Extranodální B-lymfom marginální zóny ze slizniční lymfatické tkáně Nodální lymfom z B-buněk marginální zóny Folikulární lymfom Lymfom z plášťových buněk Difúzní velkobuněčný lymfom Lymfomatoidní granulomatóza Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom ALK pozitivní velkobuněčný lymfom Plazmablastický lymfom Primární exsudativní lymfom Burkittův lymfom
Neoplázie z T a NK buněk		Neoplázie z T a NK buněk
		Lymfomy ze zralých T buněk
Lymfom z malých lymfocytů   Mycosis fungoides   Difúzní lymfom   Imunoblastický velkobuněčný lymfom		T-prolymfocytární leukémie Leukémie z velkých granulárních T-lymfocytů Agresivní leukémie z NK-buněk EBV pozitivní T-lymfoproliferace dětí T-buněčná leukémie/lymfom dospělých Extranodální lymfom z NK/T-buněk nazálního typu Intestinální lymfom z T-buněk, enteropatický typ Hepatosplenický T-lymfom Panikulitický podkožní T-lymfom Mycosis fungoides Sézaryho syndrom Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom CD 30+ Primární kožní CD8+ agresivní epidermotropní cytotoxický T-buněčný lymfom Primární kožní CD4+ malo/středně buněčný T-lymfom Periferní T-buněčný lymfom nespecifikovaný Angioimunoblastický T-lymfom Anaplastický velkobuněčný lymfom, ALK pozitivní Anaplastický velkobuněčný lymfom, ALK negativní
* NCI = National Cancer Institute ** REAL = Revised European American Lymphoma *** WHO = World Health Organization

Campo E, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011 May 12; 117(19): 5019–5032.

Harrison´s Principles of internal medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005.

 

Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J a kolektiv, Hematologie přehled maligních hematologických nemocí, Grada, 2008

Indrák I a kolektiv, Hematologie, Triton, 2006