Trombofilní stavy

Trombofilní stav je vrozený nebo získaný stav charakterizovaný zvýšeným rizikem vzniku nevhodné nebo nadměrné krevní sraženiny (trombu). Tvorba krevní sraženiny je normální odpovědí na poškození cévy nebo tkáně. Na stav, kdy vytéká krev buďto ven z těla, nebo dovnitř do tělesných tkání. Tělo je pro zastavení krvácení vybaveno komplexním procesem zvaným hemostáza. Během tohoto procesu se poškozená céva stahuje, aby došlo k omezení průtoku krve, krevní destičky přilnou na místo poranění cévy, shlukují se a spojují navzájem a vytváří primární destičkovou zátku. Na tento proces navazuje spuštění koagulační kaskády, postupné aktivace jednotlivých koagulačních faktorů. Na konci koagulační kaskády je vytvoření fibrinové sítě, která se proplétá destičkovým trombem, zpevňuje ho a vzniká stabilní trombus. Ten zůstává v místě poranění až do doby jeho úplného zhojení, aby bránil další krevní ztrátě.

Tělo reaguje na poranění tak, že aktivuje proces krevního srážení, reguluje jeho rychlost a sílu pomocí zpětnovazebných mechanismů a poté, co je místo poranění zhojeno, rozpustí a odstraní krevní sraženinu. Trombofilní stav nastává, pokud se v procesu krevního srážení vyskytne nějaká chyba. A sice je-li proces aktivován nevhodně, není dostatečně regulován nebo krevní sraženina vzdoruje rozpuštění. Krevní sraženiny vzniklé v cévě se nazývají tromby (jeden trombus). Tromby se mohou uvolnit, putovat cévním řečištěm a uzavřít jinou cévu v jiné části těla. Tehdy je nazýváme emboly (jeden embolus). Tromby se nejčastěji tvoří v hlubokých žilách dolních končetin (hluboká žilní trombóza – HŽT nebo také DVT) a mohou vyvolávat příznaky jako bolest a otok. Tromby se mohou vytvořit také v tepnách a způsobit např. infarkt myokardu. Emboly mohou být zaneseny krevním proudem do mozku a vyvolat mozkovou mrtvici, nebo do plic a vyvolat plicní embolii s příznaky jako bolest na hrudi a dušnost.

Trombofilní stavy mohou mít souvislost i s některými genovými mutacemi. Mezi ně patří Leidenská mutace v genu pro F V, mutace 20210A v genu pro protrombin. Jsou v populaci zastoupeny poměrně běžně a domníváme se, že jejich heterozygotní forma (viz níže) znamená pouze nepříliš vysoké trombofilní riziko. Jiné vrozené trombofilní stavy jako je deficit proteinu C, deficit proteinu S a deficit antitrombinu jsou poměrně vzácné, ale jsou závažnější. Jsou také obvykle způsobeny genovou mutací. Mutace vedou k nedostatku nebo poruše funkce příslušného koagulačního faktoru. Téměř všechny vrozené poruchy se mohou vyskytovat v heterozygotní (jeden postižený gen) nebo homozygotní (oba dva geny mutované) formě. Člověk se dvěma postiženými geny má sklon k těžšímu průběhu. Také pokud má kombinaci heterozygotních forem mutací (jeden postižený gen) více než jednoho genu, pak se rizika sčítají (u některých mutací dokonce násobí). U nositelů vrozené trombofilní dispozice se může projevit první trombotická příhoda v poměrně mladém věku (před 40. rokem věku), trombózy se vyskytují u více členů rodiny, objevují se opakovaně a v neobvyklých lokalizacích (mozkové žíly, jaterní žíly, ledvinné žíly).

Získané trombofilní stavy jsou mnohem častější než vrozené. Mohou být vyvolány antifosfolipidovými protilátkami, onemocněním jater, některými zhoubnými nádory. Diseminovaná intravaskulární koagulopatie je akutní, život ohrožující, získané onemocnění, které je spojeno s tvorbou drobných krevních sraženin v celém těle. V krátké době dochází ke spotřebování koagulačních faktorů a to vede k rozvoji krvácení. Jedná se tedy zároveň o krvácivý a zároveň trombotický stav.

Poruchy aktivace koagulace

Cokoliv, co poruší tenkou cévní stěnu, která je nezbytná pro zachování konstantního krevního průtoku, může zvýšit riziko aktivace koagulační kaskády. Nejedná se o hyperkoagulační stav v pravém slova smyslu, ale může zvýšit stávající riziko.

  • Abnormality cévní stěny (obvykle se kombinují s abnormalitami krevního srážení)

  • Ateroskleróza – zabudování depozit cholesterolu, tuků a vápníku do arteriální stěny. Depozita dělají cévní stěnu méně hladkou a oslabují ji. Aterosklerotický plát může prasknout a v jeho místě vzniknout abnormální krevní sraženina, která může cévu zcela uzavřít a vyvolat např. vznik cévní mozkové příhody (mrtvice) nebo infarktu myokardu.

  • Vaskulitida – zánět cévní stěny může zvýšit riziko přilnutí destiček a aktivace koagulačních faktorů. Zhojené vaskulitidy mohou poskytovat prostor uvnitř cév pro urychlení procesu aterosklerózy

Poruchy regulace koagulační kaskády

Vrozené

  • Rezistence na aktivovaný protein C (Leidenská mutace v genu pro faktor V). Aktivace faktoru V probíhá normálním způsobem, ale faktor je odolný vůči degradaci aktivovaným proteinem C, který reguluje proces krevního srážení.

  • Deficit nebo porucha funkce antitrombinu – tento protein pomáhá snížit aktivitu procesu srážení krve. Blokuje aktivované faktory – Xa, IXa, XIa a trombin. Vrozený nebo získaný nedostatek antitrombin může vést k nadměrnému krevnímu srážení.

  • Nedostatek nebo porucha funkce proteinu C – protein C pomáhá regulovat rychlost koagulační kaskády tím, že degraduje aktivované faktory V a VIII

  • Nedostatek nebo porucha funkce proteinu S – protein S je kofaktor proteinu C

  • Mutace 20210 A v genu pro protrombin – vede ke zvýšení množství trombinu (aktivovaný koagualční faktor II) v cirkulaci. Toto je spojeno se vzestupem rizika vzniku žilní trombózy

  • Zvýšená hladina koagulačního faktoru VIII – trvale zvýšená hladina faktoru VIII, která není vyvolána zánětem nebo jiným získaným stavem je spojena se zvýšeným trombofilním rizikem.

Získané

  • Antifosfolipidový syndrom (lupus antikoagulans, antifosfolipidové a antikardiolipinové protilátky)

  • Diseminovaná intravaskulární koagulopatie

  • Onemocnění kostní dřeně jako např. myeloproliferativní onemocnění

  • Ve velmi vzácných případech protilátky proti koagulačním faktorům. Většina těchto protilátek způsobuje příhody krvácivé, nikoliv trombotické

  • Systémový lupus erytematodes – autoimunitní onemocnění

Poruchy odbourávání koagula (fibrinolýzy)

Vrozené

  • Vrozený nedostatek plazminogenu – vzácný stav, plazminogen je aktivován na plazmin a ten rozpouští fibrinovou síť. Většina takových lidí má problémy s očima, nikoliv trombotické komplikace

  • Dysfibrinogenémie – přítomnost abnormálního fibrinogenu vede k tomu, že fibrin není možno rozpustit běžným způsobem. Většina pacientů s dysfibrinogenémií má zcela normální výsledky laboratorních vyšetření. U některých z nich se však vyskytne krvácení a u malého počtu z nich byly popsány trombotické komplikace.

Získané

  • Nedostatek plazminogenu – plazminogen je prekurzor plazminu, který rozpouští krevní sraženinu. Může být také vrozený (viz výše)

  • Snížení množství aktivátoru palzminogenu

Jiné stavy spojené se zvýšeným trombofilním rizikem

  • Venostáza – pokud je někdo imobilizován (znehybněn) na dlouhou dobu – např. při sezení v těsném prostoru během cestování, nebo při upoutání na lůžko nemocí a po operaci. Imobilizace může vést ke zpomalení nebo omezení krevního toku (venostáze) a zvýšenému riziku rozvoje trombózy, zejména v hlubokém žilním systému dolních končetin (HŽT nebo také DVT).

  • Zvýšená hladina homocysteinu vede k zvýšenému riziku infarktu myokardu

  • Srdeční selhávání – může způsobit zpomalení krevního toku (stázu)

  • Obezita

  • Hormonální terapie a hormonální substituční terapie

  • Těhotenství

  • Chirurgické zákroky – vedou k vyplavení tkáňového faktoru do krevního řečiště

  • Fibrilace síní (rychlý, nepravidelný srdeční rytmus) – spojen se zvýšeným rizikem mozkové mrtvice

  • Zhoubná nádorová onemocnění (včetně leukémie) mohou vyvolat hyperkoagulační stav mnoha způsoby. 1) Rostoucí nádor může utlačit cévu zvenčí, nebo v některých případech prorůstat do cévy (např. nádory ledvin prorůstají do ledvinných žil). 2) Léčba rakoviny (radioterapie, chemoterapie) zvyšují sklon k nadměrnému krevnímu srážení.

Laboratorní vyšetření

Přestože je poměrně snadné zjistit, jestli má nebo nemá pacient trombózu, zjištění její příčiny zabere mnohem více času a úsilí. Některé z vyšetřovacích metod, které je nutno provést, jsou ovlivnitelné přítomností nebo přetrvávající krevní sraženinou a podávanou antikoagualční terapií. Lékař často zpočátku provede pouze několik základních vyšetření a zahájí léčbu. Teprve po několika týdnech nebo měsících, kdy je možno antikoagulační terapii vysadit, lékař indikuje provedení testů ke zjištění příčiny vzniku krevní sraženiny. Výsledky vyšetření jsou důležité i ke zhodnocení rizika opakování trombózy.

Mezi testy prováděnými ihned na počátku patří: APTT, PT, Krevní obraz, APC rezistence, vyšetření Leidenské mutace v genu pro faktor V (pokud je výsledek APC rezistence abnormální), hladina homocysteinu, antikardiolipinové protilátky a mutace 20210A v genu pro protrombin. Pokud je prodloužené APTT, provádí se vyšetření lupus antikoagulans, společně s vyšetřením proteinu C, proteinu S a antitrombinu.

Testy pro diagnostiku tromboflního stavu

Test

Parametr

Kdy vyšetřováno

Co znamená abnormální výsledek

Antifosfolipidové a

antikardiolipinové protilátky

Přítomnost protilátek

Opakované tromboembolické příhody a potraty

Antifosfolipidový syndrom

Aktivita antitrombinu

Aktivita antitrombinu

Opakované tromboembolické příhody

Snížená aktivita může zvyšovat trombotické riziko

Antigen antitrombinu

Množství antitrombinu

Pokud je aktivita antitrombinu dlouhodobě snížená

Snížená tvorba nebo zvýšená spotřeba může zvyšovat trombotické riziko

APC rezistence (Rezistence na aktivovaný protein C)

Snížení degradace aktivovaného faktoru V

Opakované tromboembolické příhody

Nutno porovnat s výsledky vyšetření Leidenské mutace v genu pro faktor V

D-dimery

Speciální druh fibrin degradačních produktů obsahující příčné vazby

Hodnotí tvorbu krevní sraženiny během krvácivé i trombotické příhody

Pokud jsou zvýšené, signalizuje to probíhající srážecí proces, akutní nebo chronický – tromboembolickou příhodu, diseminovanou intravaskulární koagulopatii

Test s ředěným jedem Russelovy zmije (dRVVT)

Čas do sražení, hodnotí společnou cestu koagulace

Opakované tromboembolické příhody, kdy je prodloužené APTT a podezření na lupus antikoagulans

Pokud je prodloužený, je podezření na přítomnost lupus antikoagulans. Znamená zvýšené riziko trombózy

Leidenská mutace v genu pro faktor V

Genová mutace, která vede k tvorbě koagulačního faktoru V rezistentního k odbourání aktivovaným proteinem C

Opakované tromboembolické příhody

Znamená zvýšené riziko trombózy

Fibrin degradační produkty (FDP)

Odráží proces krevního srážení
a rozpouštění krevní sraženiny

Krvácivé i trombotické stavy

Pokud jsou zvýšené, znamená to probíhající proces krevního srážení a rozpouštění krevní sraženiny

Fibrinogen

Množství fibrinogenu v cirkulaci

Krvácivé i trombotické stavy

Pokud je snížený, může to být způsobeno sníženou tvorbou nebo zvýšenou spotřebou. Zvýšená hodnota bývá při infekcích a zánětech. Patří mezi reaktanty akutní fáze

Homocystein

Hladina v krvi

Opakované tromboembolické příhody

Pokud je jeho hladina zvýšená, je zvýšené kardiální riziko a riziko trombózy

Lupus antikoagulans (LA)

Panel vyšetření pro odhalení lupusových protilátek

Opakované tromboembolické příhody a potraty, prodloužené APTT

Pokud je prodloužené APTT, APTT citlivé na LA a dRVVT, pak je podezření na LA
a jsou provedena konfirmační (potvrzující) vyšetření. Pokud je LA přítomen, je zvýšené riziko trombózy

APTT citlivé na LA (APTT-LA)

Čas do sražení

Při podezření na lupus antikoagulans (LA)

Pokud je prodloužené a „koriguje“ se přidáním fosfolipidů, může být přítomen LA

Methylentetrahydrofolát reduktáza (MTHFR)

Genová mutace

Hladina homocysteinu může být zvýšena, ne zcela jasnou získanou příčinou

Zvýšené riziko rozvoje hyperhomocysteinémie (zvýšení hladiny homocysteinu)

Destičkový neutralizační test (PNP)

Využívá krevní destičky jako zdroj fosfolipidů v testech APTT a dRVVT

Prodloužené APTT a opakované tromboembolické příhody

Pokud se test koriguje do normy po přidání krevních destiček, může to znamenat přítomnost lupus antikoagulans

Aktivita proteinu C

Funkce proteinu C

Opakované tromboembolické příhody

Protein S pomáhá zpomalovat koagulační kaskádu degradací aktivovaných faktorů V a VIII. Pokud je aktivita nízká, je zvýšené riziko vzniku trombózy

Antigen proteinu C

Množství proteinu C

Nízká aktivita proteinu C

Snížení může být vrozené i získané, znamená zvýšené riziko vzniku trombózy

Aktivita proteinu S

Funkce proteinu S

Opakované tromboembolické příhody

Protein S je kofaktor proteinu C, pomáhá proteinu C

Antigen proteinu S (volný a celkový)

Množství celkového a volného proteinu S

Nízká aktivita proteinu S

Pouze volný protein S je schopen asistovat proteinu C, celkový protein S obsahuje volná protein S a protein S vázaný na C4b-binding protein

Mutace 20210A v genu pro protrombin

Genová mutace

Opakované tromboembolické příhody

Zvýšené riziko vzniku trombózy

Tromboplastinový test alias Protrombinový test (PT)

Čas do sražení

Je součástí skupiny základních vyšetření krvácivé nebo trombotické příhody, sledování antikoagulační terapie

Prodloužení může upozornit na potřebu dalšího vyšetření.

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)

Čas do sražení, hodnotí vnitřní a společnou cestu koagulační kaskády

Screeningové vyšetření pro stanovení lupus antikoagulans, sledování antikoagualční terapie

Prodloužení nabádá k provedení doplňkových testů. Prodloužení může znamenat nespecifický inhibitor (např. lupus antikoagulans)

Léčba

Lékař může spolu s Vámi pracovat na snížení rizika opakovaných tromboembolických příhod. Snížit hladinu homocysteinu podáváním vitamínu B12 a kyseliny listové. Dále je možno riziko snížit tím, že pokud máte vrozený nebo získaný rizikový faktor, nebudete používat hormonální antikoncepci a budete předcházet stavům imobilizace.

Bez ohledu na příčinu je léčba akutní trombózy většinou standardní, jednotná. Obvykle se skládá z krátkodobé antikoagulační léčby heparinem (nebo častěji nízkomolekulárním heparinem), následuje souběžná terapie heparinem a warfarinem do doby nastavení účinné hladiny warfarinu. Pak již následuje několikaměsíční terapie warfarinem. Léčba heparinem je monitorována APTT, léčba warfarinem je monitorována Mezinárodním normalizačním poměrem – INR (International Normalized Ratio). Po několikaměsíční léčbě lékař zhodnotí riziko opakování trombózy. Je nutno porovnat riziko opakování trombózy a reálné riziko krvácivých komplikací při antikoagulační terapii. Pokud máte vysoké riziko recidivy trombózy, antikoagulační terapie Vám může být prodloužena na neurčito. Pokud máte nízké riziko, antikoagulační terapie Vám bude ukončena. Budete však muset zůstat ostražitý a pokud se znovu objeví příznaky trombózy, ihned vyhledat lékaře.

Lidé, kteří mají trvalou antikoagulační terapii musí počítat dopředu s tím, že před některými vyšetřeními a většinou chirurgických zákroků budou potřebovat pomoc lékaře. Pomoc většinou obnáší krátkodobé vysazení antikoagulační terapie warfarinem na dobu před a na chirurgický zákrok a případné dočasné nahrazení nízkomolekulárním heparinem. Současná doporučení říkají, že není nutné vysazovat warfarin před zubním ošetřením. Lidé podstupující chirurgický zákrok zatížený zvýšeným rizikem vzniku trombózy, včetně těch, kteří neměli trombotickou příhodu, dostávají standardně krátkodobě v tzv. perioperačním období preventivní antikoagulační terapii. Toto platí především pro výkony jako totální endoprotéza kolene, které jsou vysoce rizikové samy o sobě, navíc k tomu přispívá imobilizace a dlouhá doba rekonvalescence.

Těhotné ženy, které mají trombózu jsou většinou léčeny subkutánně (podkožně) podávaným nízkomolekulárním heparinem. Lidé s deficitem antitrombinu profitují ze substituce antitrombinu v době kdy nemohou mít antikoagulační terapii (například v období chirurgického zákroku). Koncentráty proteinu C je možno použít k dočasnému doplnění deficitu proteinu C. V některých případech může být výhodná léčba aspirinem (ovlivňuje funkci destiček).

Literatura a odkazy

Na této webové stránce

Laboratorní vyšetření: ACT, APTT, Krevní obraz, Koagulační faktory, D-dimery, Fibrinogen, Homocystein, Lupus antikoagulans, Protein C a S, PT 20210 a Faktor V Leiden, Heparin Anti-Xa

Choroby: Krvácivé stavy, Onemocnění jater, Lupus

Na jiné webové stránce

www.thrombosis.cz

Literatura

Harrison´s Principles of Internal Medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005.

Penka M, Buliková A, Neonkologická hematologie, Grada, 2009

Indrák I a kolektiv, Hematologie, Triton, 2006

Anděl M, Gregor P, Horák J, Widimský P, Vnitřní lékařství díl III, Hematologie, Galén, 2001

Pecka M, Laboratorní hematologie v přehledu, Fyziologie a patologie hemostázy, FINIDR, 2004


Tento článek byl naposledy přezkoumán dne 10. říjen 2008.
Tento článek byl naposledy změněn 10. říjen 2008.