Talasémie

Talasémie je skupina vrozených chorob, při kterých se tvoří abnormální množství a typ hemoglobinu. Krevní barvivo hemoglobin (Hb nebo Hgb) se nachází ve všech červených krvinkách (erytrocytech). Vlastní molekula hemoglobinu se skládá z hemu, což je komplex obsahující železo, a globinu, složeného z proteinových řetězců, který tvoří „obal“ kolem hemu. Typ těchto globinových řetězů určuje strukturu a funkci hemoglobinu. Hemoglobin je klasifikován podle druhu globinových řetězců, který ho tvoří.

Mezi fyziologické hemoglobiny patří:

  • Hemoglobin A – tvoří přibližně 95–98 % hemoglobinu dospělých, je tvořen dvěmi řetězci alfa (α) a dvěmi řetězci beta (β)
  • Hemoglobin A2 – tvoří zhruba 2–3,5 % celkového Hb, je tvořen dvěmi alfa (α) a dvěmi delta (δ) řetězci
  • Hemoglobin F – tvoří cca 2 % Hb, je tvořen dvěmi alfa (α) a dvěmi gama (γ) řetězci. Je to první produkovaný hemoglobin, tvoří se fyziologicky pouze v plodu během těhotenství. Během prvního roku života jeho produkce postupně klesá na minimum.

Mutace genů kódujících globinový řetězce mohou způsobit poruchu produkce hemoglobinu. Tvorbu alfa řetězců zajišťují čtyři geny, beta globinové řetězce jsou kódovány dvěma geny (bližší informace o genetickém vyšetření – viz Základní genetická vyšetření).

Vrozené poruchy tvorby hemoglobinu způsobené mutacemi genů je možno rozdělit do dvou kategorií:

  • Talasémie, snížená produkce normálního hemoglobinu
  • Produkce abnormální molekuly hemoglobinu – viz hemoglobinopatie

Talasémie je skupina chorob, kdy vlivem mutace jednoho nebo více genů kódujících globinové řetězce dochází ke snížení produkovaného množství určitého druhu globinového řetězce. To vede k narušení rovnováhy poměru mezi alfa a beta globinovými řetězci v Hb A. Dochází pak k tvorbě neobvyklých forem hemoglobinu nebo vzestupu minoritních forem hemoglobinu, jako je Hb A2 nebo Hb F.

Talasémie jsou rozdělovány a pojmenovány podle druhu globinového řetězce, jehož syntéza je postižena a snížena.

Klasifikace talasémií

Alfa talasémie je způsobena delecí nebo mutací v jednom ze čtyř genů pro tvorbu alfa globinových řetězců. Čím více genů je postiženo, tím méně alfa řetězců se produkuje.

Existují čtyři typy alfa talasémie:

  • Tiché nosičství – 1 postižený gen – takto postižená osoba má normální hladinu hemoglobinu a červených krvinek. Jediným projevem je mikrocytóza (malé erytrocyty). Takto může být vadný gen nepozorovaně předán do další generace. Často jsou lidé s tichým nosičstvím odhaleni až poté, co se jim narodí dítě s talasémií – chorobou hemoglobinu H nebo talasémií minor (viz níže). Jedinou možností diagnostiky je v tomto případě genetické vyšetření DNA.

  • Alfa thalassemia minor – 2 postižené geny - tito nemocní mají chronickou lehkou mikrocytární (malý MCV - střední objem erytrocytu), hypochromní (snížené množství krevního barviva v červené krvince) anémii. Anémie je většinou bezpříznaková, nereaguje na substituční terapii železem. Většinou je diagnóza alfa talasémie stanovena až poté, co byly vyloučeny všechny ostatní možné příčiny mikrocytární anémie. Potvrzení diagnózy genetickým vyšetřením DNA je možné, ale rutinně se neprovádí.

  • Choroba hemoglobinu H – postiženy 3 geny – v tomto případě je již produkce alfa řetězů natolik redukována, že dochází k výraznému přebytku beta řetězců. Tyto beta řetězce se shlukují do teramerů (skupina 4 beta řetězců) do tzv. hemoglobinu H. Choroba Hb H se projevuje středně těžkou až těžkou anémii a splenomegalii (zvětšení sleziny). Klinický obraz je extrémně různorodý, je dán kombinací projevů anémie, zvětšením jater, sleziny, žloutenkou..

  • Alfa thalasemia major (také nazývána Choroba hemoglobinu Barts nebo Hydrops fetalis) – postiženy všechny 4 geny – jedná se o nejzávažnější variantu alfa talasémie. Nejsou produkovány žádné alfa řetězce a proto nemůže vzniknout ani HbA ani fetální Hb F. Plod se stává anemickým již v časné fázi těhotenství, dochází k rozvoji zvětšení srdce a jater a celkovému hydropsu. Diagnóza je často stanovena pozdě, až v posledních měsících těhotenství, na základě nálezu hydropsu plodu při ultrazvukovém vyšetření. Asi v 80-ti % případů má zároveň matka toxémii („otravu krve“) a může se u ní vyvinout i těžké poporodní krvácení (hemoragie). Plody postižené alfa talasémia major jsou obvykle potraceny, narodí se mrtvé, nebo umírají krátce po porodu.

Alfa talasémie je choroba vyskytující se nejčastěji u lidí pocházejících z oblasti jihovýchodní Asie, jižní Číny, oblasti Středního východu, Středomoří a v Africe. S touto chorobou se vzácně můžeme setkat i u nás.

Beta talasémie je způsobena mutací jednoho nebo obou genů kódujících beta globinové řetězce. Bylo popsáno více než 200 mutací těchto genů, ale pouze 20 z nich se vyskytuje častěji. Druh mutace určuje stupeň poklesu produkce beta řetězců (pak mluvíme o beta+ talasémii) nebo úplné chybění tvorby beta řetězců (beta0 talasémie) a tím i tíži anémie. S lehčí formou beta talasémie se setkáváme i u osob narozených v České republice.

Beta talasémii dělíme:

  • Beta thalassemia minor – jeden gen je normální, zdravý a druhý gen je mutovaný. Jedná se o nejčastější formu. Může být zcela bezpříznaková (thalassemia minima) a je přítomna pouze mikrcytóza. Nebo může vyvolávat lehkou anémii, která nereaguje na substituční terapii železem. Mutovaný gen může být takto nepozorovaně přenesen do další generace.

  • Beta thalassemia intermedia – postižená osoba má dva abnormální geny, ale stále ještě produkuje určité množství beta řetězců. Tíže anémie a zdravotních obtíží závisí na druhu mutace. Rozdíl mezi thalassemia intermedia a thalassemia major je dán stupněm anémie, počtem a frekvencí podávaných transfúzí krve. Pacienti s thalassemia intermedia potřebují krevní transfúze spíše příležitostně, než pravidelně.

  • Beta thalassemia major (také známa jako Cooleyova anémie). Jedná se o nejtěžší formu beta talasémie. Tito pacienti mají dva abnormální geny, které způsobují buď těžký pokles nebo úplné zastavení produkce beta globinových řetězců. To vede k výraznému omezení až úplnému znemožnění tvorby Hb A. Choroba se obvykle projeví u dětí po třetím měsíci věku, kdy je fyziologicky nahrazována tvorba plodového HbF za Hb A. Dochází k rozvoji až život ohrožující anémie, která vyžaduje doživotní pravidelné podávání krevních transfúzí a trvalou lékařskou péči. Časté krevní transfúze vedou k rozvoji přetížení organismu železem. Pokud není léčeno, nadbytečné železo se ukládá do jater, srdce a jiných orgánů a může způsobit selhání jejich funkce a předčasnou smrt.

Pokud se geny talasémie zkombinují s geny pro některou z hemoglobinopatií vznikají různé varianty talasémie.

Nejdůležitější jsou:

  • Hb E – beta talasémie: Hb E je jedou z nejčastějších hemoglobinopatií, vyskytuje se především u lidí v jihovýchodní Asii. Pokud má člověk vrozeně jeden gen Hb E a jeden gen beta talasémie, produkuje hemoglobin E-beta talasémie. To vede ke vzniku středně těžké anémie, podobné té u beta thalassemia intermedia.

  • HbS – beta talasémie nebo také srpkovitá anémie – beta talasémie: Hb S je jednou z nejlépe prostudovaných hemoglobinopatií. Vrozená kombinace jednoho genu Hb S a jednoho genu beta talasémie vede k produkci hemoglobinu S-beta talasémie. Tíže choroby závisí na množství produkovaného beta globinového řetězce. Pokud není produkován vůbec, potom je klinický obraz téměř identický se srpkovitou anémií.

Laboratorní vyšetření

Krevní obraz (KO) dává celkový přehled o krvinkách v krevním oběhu. Dává lékaři informaci o tom, kolik je červených krvinek (erytrocytů) a zhruba kolik je v nich hemoglobinu, informaci o jejich velikosti a tvaru. Velikost erytrocytů popisuje střední objem erytrocytů (MCV). Nález erytrocytů s nízkým MCV (mikrocytů) je často prvním a jediným příznakem talasémie. Pokud je MCV nízký a vyloučili jsme nedostatek železa, tato osoba může být bezpříznakovým přenašečem genu pro talasémii.

Nátěr periferní krve (také nazýván periferní nátěr nebo mikroskopický diferenciál) – provádí se tak, že zkušená laborantka rozetře na sklíčko tenkou vrstvu krve, obarví ji a vyšetří pod mikroskopem. Může tak dobře zhodnotit počet a typ bílých, červených krvinek a krevních destiček, zda mají normální či abnormální vzhled. Určité choroby se projevují tvorbou charakteristicky abnormálních krvinek. Při talasémii se tvoří mikrocyty (erytrocyty s malým MCV).

Erytrocyty mohou být dále:

  • Hypochromní (obsahovat snížené množství hemoglobinu)
  • Různorodé co do velikosti (anizocytóza) a tvaru (poikilocytóza)
  • Obsahovat zbytky jádra – běžný zralý erytrocyt jádro neobsahuje
  • Mít nerovnoměrné rozložení hemoglobinu (terčovité erytrocyty – vypadají jako býčí oko)

Větší procento abnormálně vyhlížejících erytrocytů, znamená větší pravděpodobnost přítomnosti choroby. Abnormální erytrocyty mají zhoršenou schopnost přenášet kyslík.

Vyšetření metabolismu železa: obsahuje soubor vyšetření - sérového železa, feritinu, celkové vazebné kapacity pro železo (CVK nebo TIBC), saturace transferinu. Tyto testy poskytují různé úhly pohledu na zásoby železa v organismu a na jeho využití. Používají se ke zjištění, zda je nedostatek železa příčinou a vyvolávajícím faktorem pacientovy anémie. Provádí se jednotlivě nebo v kombinaci při sledování poklesu hladiny železa u pacientů s talasémií léčených chelatační léčbou. Tato je nezbytná při přetížení železem způsobeným opakovanými krevními transfúzemi.

Testy na diagnostiku hemoglobinopatií zjišťují druh a relativní množství hemoglobinu v erytrocytech. Hemoglobin A je běžným typem hemoglobinu dospělých lidí, obsahuje dva alfa a dva beta globinové řetězce. Přenašeči beta talasémie mají obvykle vyšší procento Hb A2 a/nebo Hb F. Hb H se vyskytuje při Chorobě hemoglobinu H (ze skupiny alfa talasémie).

Vyšetření DNA: používá se k odhalení delecí a mutací v genech kódujících alfa a beta řetězce. Rodinné studie slouží k průkazu nosičství, pátrá se po určitém druhu mutace přítomné u ostatních členů rodiny. Vyšetření DNA se neprovádí rutinně, ale může pomoci ke stanovení diagnózy talasémie a ke stanovení přednašečství.

 

Léčba

Většina přenašečů talasémie nevyžaduje žádnou léčbu.

Pacienti s Chorobou hemoglobinu H nebo beta thalassemia intermedia mají v průběhu života různě těžké projevy anémie. Mohou vést poměrně normální život, ale musí docházet na pravidelné lékařské kontroly a občas mohou potřebovat podání krevní transfúze. V boji s anémií často pomáhá substituční terapie kyselinou listovou, substituce železem není doporučována.

Pacienti s beta thalassemia major vyžadují obvykle celoživotní podávání krevních transfúzí, zhruba každé 3 až 4 týdny. Krevní transfúze pomáhají udržet hladinu hemoglobinu na takové výši, která poskytuje organismu dostatečnou dodávku kyslíku a zabraňuje rozvoji růstových abnormalit a poškození orgánů. Nicméně časté krevní transfúze mohou zvýšit hladinu volného železa na toxickou úroveň, dojde k ukládání železa do jater, srdce a jiných orgánů. Ke snížení obsahu železa v organismu se používá chelatační léčba. Zahrnuje podání léků, které vyvyzují železo a pomáhají ho vyloučit z těla močí. V rámci léčby může být nutné i chirurgické odstranění sleziny (splenektomie).

Pro léčbu beta thalassemia major je také možno použít transplantaci kostní dřeně.

Dosud nenarozené děti s alfa thalassemia major jsou obvykle potraceny, nebo se narodí mrtvé, anebo umírají krátce po narození. Úkolem lékaře je rozpoznat a identifikovat chorobu a buďto těhotenství ukončit, nebo pečlivě těhotnou sledovat a předcházet komplikacím. Experimentální léčba, jako je nitroděložní fetální krevní transfúze nebo dokonce transplantace kostní dřeně, byla úspěšná (ve smyslu donošení dítěte) jen ve velmi málo případech.

Literatura a odkazy

Na této webové stránce

Laboratorní vyšetření: Krevní obraz (KO, CBC), Feritin, Sérové železo, Celková vazebná kapacita a Transferin, Erytrocyty (Ery), Hemoglobin, soubor testů pro vyšetření železa

Onemocnění: Anémie

Články: Obecné genetické vyšetření

 

Literatura:

Harrison´s Principles of internal medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005.

Penka M, Buliková A, Neonkologická hematologie, Grada, 2009

Indrák I a kolektiv, Hematologie, Triton, 2006

Anděl M, Gregor P, Horák J, Widimský P, Vnitřní lékařství díl III, Hematologie, Galén, 2001


Tento článek byl naposledy přezkoumán dne 10. říjen 2008.
Tento článek byl naposledy změněn 10. říjen 2008.