Mnohočetný myelom

Mnohočetný myelom nepatří mezi časté choroby. Tvoří 10 % všech hematologických malignit, jeho incidence tvoří v České republice 3 – 4/100 000.

Příčina vzniku mnohočetného myelom není známa. Riziko rozvoje stoupá s věkem, medián věku při stanovení diagnózy je 66 let. Ačkoliv existuje několik rodin, ve kterých je vyšší incidence mnohočetného myelom, většina pacientů nemá takto postiženého příbuzného. Domníváme se, že tato choroba může mít souvislost s poklesem funkce imunitního systému, profesní expozici toxinům a/nebo rozpouštědlům, s genetickými faktory, některými viry a zářením.

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS)

Někteří lidé produkují malé množství  jednoho  druhu imunoglobulinu (monoklonální gamapatie), ale nemají příznaky nebo komplikace mnohočetného myelomu. Pro tento stav je vyhrazen název monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS). Často je diagnostikována náhodně v rámci preventivní prohlídky. U zhruba 1 % těchto pacientů se během roku rozvine mnohočetný myelom nebo jiné příbuzné onemocnění jako např. lymfom. Pacienti s MGUS většinou nevyžadují žádnou léčbu, je nutné je ale pečlivě sledovat. Ke sledování se používají některé z testů pro diagnostiku a  sledování mnohočetného myelomu.

Řada pacientů s mnohočetným myelomem nemá řadu let žádné příznaky (jedná se o tzv. asymptomatický myelom). U většiny pacientů se vyvine nějaký příznak choroby jako je:

• Řídnutí kostí  a bolesti kostí - jak kosti řídnou,  vznikají v nich dutiny a s nimi spojené riziko zlomeniny.
• Častou komplikací je syndrom karpálního tunelu.
• Destrukce kosti často zvyšuje hladinu vápníku v krvi (hyperkalcémie), mezi příznaky hyperkalcémie patří ztráta chuti k jídlu, nevolnost, žízeň, únava, zácpa, únava a zmatenost.
• Vzestup počtu abnormálních plazmatických buněk vede k poklesu počtu červených krvinek, poklesu počtu bílých krvinek a krevních destiček. To vede k chudokrevnosti (anémii), opakovaným  infekcím a krvácivým projevům.
• Poškození ledvin nebo jejich selhání - Bence Jonesova bílkovina může trvale poškodit ledviny.
•  V některých případech vyvolává zvýšená hustota krve (viskozita) bolesti hlavy nebo problémy se zrakem. Hyperviskózní syndrom je způsoben přítomností velkého množství paraproteinu nebo vysokým počtem krvinek, které abnormálně "zahustí" krev.  Jeho projevy jsou z poškození  nervového systému, porucha zraku, a/nebo masivní krvácení z dásní nebo nosu. Více než 10 % pacientů s mnohočetným myelomem a 10-30 % pacietnů s Waldenstrőmovou makroglobulinémií mohou mít zvýšenou hustotu krve.

Cílem je stanovení diagnózy mnohočetného myelomu, určení jeho tíže a rozsahu (staging), sledování progrese, odhalení komplikací a sledování úspěchu léčby.

Neexistuje jeden konkrétní test pro stanovení diagnózy mnohočetného myelomu. Obvykle se pro stanovení diagnózy využívá informací o pacientových příznacích a projevech, osobní anamnéza, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření a zobrazovací techniky.

Laboratorní vyšetření

Na přítomnost mnohočetného myelom mohou upozornit výsledky běžných screeningových vyšetření:

• abnormálně zvýšená hladina celkové bílkoviny
• zvýšená hladina vápníku
• snížený počet bílých a červených krvinek
• středně až výrazně zvýšené množství bílkoviny v moči.

Takové výsledky mohou vést k podezření, ale neznamenají diagnózu, protože podobné změny mohou být vyvolány i jinými  chorobami. Pokud je podezření na mnohočetný myelom, je nutné provést další vyšetření:

• Elektroforéza bílkovin a imunofixace – tyto testy se používají nejen k diagnostice, ale i monitoraci mnohočetného myelomu. Elektroforéza rozděluje bílkoviny obsažené v krvi nebo moči do jednotlivých skupin na základě jejich velikosti a elektrického náboje. Velké množství abnormálního imunoglobulinu (M-proteinu) se projeví vysokým „píkem“, hrotem na elektroforetickém grafu. Množství normálních imunoglobulinů může být sníženo. Při diagnostice mnohočetného myelom se provádí elektroforéza krve i moči, detekují se volné lehké řetězce a kompletní molekuly paraproteinu.  Imunofixace je určena pro přesnou identifikaci specifického typu proteinu, který je produkován maligním klonem plazmatických buněk. Množství paraproteinu kolísá v průběhu choroby, ale jeho druh se nemění.
• Bence Jonesova bílkovina (volné lehké řetězce v moči) může být detekována v moči některých pacientů s mnohočetným myelomem. Vyšetření se provádí z moči střádané 24 hodin, protože toto celkové množství Bence Jonesovy bílkoviny vypovídá o celkové nádorové mase. Měření kappa a lambda lehkých řetězců pomáhá ke stanovení diagnózy a monitoraci účinnosti terapie.
• Volené lehké řetězce v séru (FLC): tímto testem vyšetřujeme množství volných lehkých řetězců v krvi. Za normálních okolností produkují plazmatické buňky (z neznámého důvodu) více lehkých řetězců oproti těžkým. Obvykle tak zbývá malé množství lehkých řetězců, které nejsou zabudovány do kompletního imunoglobulinu a jsou uvolňovány do krevního řečiště. Nazývají se volné lehké řetězce. Většina pacientů s s mnohočetným myelomem produkuje velké množství buďto kappa nebo lambda volných lehkých řetězců, které jsme takto schopni v krvi měřit. U většiny pacientů je poměr kappa a lambda řetězců  abnormální a je citlivým ukazatelem choroby. Tento test může být používán ke sledování progrese a/nebo léčby onemocnění.
• Kvantitativní stanovení imunoglobulinů: stanoví množství jednotlivých typů imunoglobulinů. Mnohočetný myelom může produkovat paraprotein IgG, IgA nebo zřídka IgD nebo IgE. Pacienti s mnonoklonálním IgM mohou mít příbuzné, ale odlišné onemocnění (Waldenstrőmovu makroglobulinémii). Vyšetření IgG, IgA a IgM může pomoci v diagnostice mnohočetného myelomu, sledování jeho průběhu a vlivu na tvorbu normálních imunoglobulinů. Tento test nerozlišuje abnormální imunoglobulin produkovaný myelomovými buňkami od nenádorového imunoglobulinu produkovaného normálními plazmatickými buňkami.
• Poměr těžkých a lehkých řetězců v séru: odliší a určí jednotlivé lehké řetězce z každé třídy imunoglobulinů - IgG- kappa, IgG -lambda, IgA-kappa, IgA-lambda, IgM-kappa, IgM- lambda. Ty jsou pak hodnoceny v párech (např. IgG-kappa/IgG-lambda) - vypočítává se poměr těchto imunoglobulinů. Test se používá ke sledování pacientů s mnohočetným myelomem.
• Aspirace a biopsie kostní dřeně: mnohočetný myelom je onemocněním kostní dřeně. Toto vyšetření je prováděno k potvrzení diagnózy, ke zjištění množství maligních plazmatických buněk v kostní dřeni a ke zjištění stupně poškození krvetvorby   v kostní dřeni.
• Cytogenetické vyšetření - určení karyotypu, fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Mikroskopickým vyšetřením jsou vyhledávány buňky s abnormálními chromozomy, chromozomální translokace nebo delece. Některé jsou spojené s mnohočetným myelomem a mohou poskytnout informaci o prognóze.

Jiná laboratorní vyšetření

Součástí skupiny vyšetření ke stanovení diagnózy, sledování vývoje nemoci a odhalování komplikací mohou být i tato vyšetření:

• Komplexní biochemické vyšetření  – skupina testů, které jsou využívány ke sledování funkcí ledvin a jiných orgánů, množství minerálů, hladina vápníku, albuminu a celkové bílkoviny.
• Krevní obraz – stanovení množství bílých, červených krvinek a krevních destiček, odhalí anémii (snížené množství hemoglobinu).
• Kyselina močová – její hladina může být zvýšena
• Beta2-mikroglobulin – nachází se na povrchu myelomových, ale i jiných buněk. Jeho zvýšená hladina ukazuje na horší prognózu onemocnění, ale zvýšená hladina může provázet i jiná onemocnění.
• Viskozita séra stanovení „hustoty“ tekuté složky krve. Pokud je hladina paraproteinu velmi vysoká, viskozita séra stoupá a vyvolává příznaky.

Ostatní vyšetření

• Rentgenová vyšetření – využívají se ke stanovení diagnózy, stadia a sledování vývoje nemoci. Mohou odhalit dutiny v kostech, rozsah kostního poškození a počet a velikost nádorů v kostech.
• MR (Magnetická rezonance) je citlivější pro stanovení kostního poškození, než rentgenové vyšetření
• CT (Výpočetní tomografie)/PET (pozitronová emisní tomografie) je možno ji také použít ke stanovení nádorového postižení kostí

Staging pomáhá určit pacientovu prognózu a umožňuje vytvořit individuální plán sledování a léčby.

Staging je zahrnuje:

• množství produkováno abnormálního imunoglobulinu
• hladinu vápníku v krvi
• stupeň a tíži postižení kostí
• stupeň anémie

Existují různé stážovací systémy, které hodnotí masu nádorové tkáně a orgánového poškození. Některá výsledky jsou obzvlášť významné - například hladina beta-2 mikroglobulinu a albuminu.

V této době není myelom vyléčitelnou chorobou. Léčba může u některých pacientů navodit kompletní remisi (nemoc vymizí, ale není vyléčena). Cílem léčby je omezit bolest a jiné příznaky, snížit masu nádorové hmoty nebo ji zcela eliminovat, snížit rychlost progrese nemoci, odhalit a minimalizovat komplikace.

Pacienti, kteří nemají závažné příznaky, jsou sledováni a nemusí dostávat žádnou léčbu. Lékaři většinou doporučují pacientovi zůstat aktivní  jak jen je to možné a tím pomoci uchovat vápník v kostech. A také pít velké množství tekutin, aby pomohl udržet funkci ledvin.

Komplikace je nutno léčit rychle. Infekce podáváním antibiotik, anémie a krvácení podáním krevních transfúzí a transfúzí krevních destiček.   Další podpůrnou léčbou je podávání imunoglobulinů, které pomáhají bojovat s infekcí a také plazmaferézy. Ty odstraňují nadměrný paraprotein z krve a snižují vizkozitu krve.

V léčbě se uplatňuji následující  postupy a jejich kombinace:

• Bisfosfonáty - omezují řídnutí kostí
• Chemoterapie - ničí nádorové plazmatické buňky
• Cílená terapie - léky cílené na určité nádorové buňky, geny nebo proteiny
• Radioterapie - k léčbě kostních ložisek nereagujících na chemoterapii
• Transplantace kostní dřeně - po zničení kostní dřeně obsahující myelomové buňky chemoterapií je tato nahrazena podáním nových krvetvorných buněk (vlastních nebo darovaných).

Na této webové stránce

Laboratorní vyšetření: Krevní obraz, Komplexní metabolický panel, BUN, Kreatinin, Nádorové markery, Elektroforéza, Kyselina močová, Vápník, Vyšetření protilátek, Aspirace a biopsie kostní dřeně, Beta2-mikroglobulin, Volné lehké řetězce v séru.

Choroby: Onemocnění kostní dřeně, Proteinurie

Použitá literatura:

Harrison´s Principles of internal medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005.

Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J a kolektiv, Hematologie přehled maligních hematologických nemocí, Grada, 2008

Indrák I a kolektiv, Hematologie, Triton, 2006

Anděl M, Gregor P, Horák J, Widimský P, Vnitřní lékařství díl III, Hematologie, Galén, 2001