Kongenitální adrenální hyperplázie

 

Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) je skupina vrozených chorob kůry nadledvin. Příčinou vzniku CAH je defekt jednoho z pěti enzymů potřebných pro tvorbu steroidních hormonů kortizolu a aldosteronu.

V kůře nadledvin je cholesterol metabolizován na prekurzor pregnenolon a působením enzymů z pregnenolonu vznikají aldosteron, kortizol a androgeny. Je-li jeden z řady těchto enzymů nefunkční, pak je tvořeno nedostatečné množství konečných produktů. Defektní syntéza kortizolu vede ke zvýšení sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a následné hyperplazii kůry nadledvin s nadprodukcí steroidních hormonů a jejich prekurzorů (především 17-hydroxyprogesteronu) před enzymatickým blokem. Nejčastější příčinou CAH je deficit steroidní 21-hydroxylázy.

Deficit enzymů je spojen s nedostatkem kortizolu a nebo aldosteronu, a v některých případech se zvýšením androgenů, skupiny „mužských hormonů“. Nadbytek androgenů vede k rozvoji mužských sexuálních charakteristik u žen (virilizace), které jsou často zaznamenávány již při porodu. Dívčí pohlavní orgány jsou maskulinizované: genitálie mají buď mužskou, nebo kombinovanou anatomii. Ačkoliv CAH je vzácné onemocnění, je nejčastější příčinou obojetných pohlavních orgánů u novorozenců.

U mužů se onemocnění projeví pozdějším rozvojem sexuálních charakteristik v raném dětství. U žen se může rozvinout nadměrné ochlupení (hirsutismus) a druhotné mužské sexuální charakteristiky během dětství a puberty a často dochází k nepravidelnostem v menstruačním cyklu. CAH často vede k neplodnosti dospělých.

Deficit enzymů je způsoben přítomností mutací ve specifických genech. Mutace jsou přenosné autozomálně recesivní formou, což znamená, že projevy onemocnění jsou vázány na přítomnost dvou kopií genové mutace získané od obou rodičů. Je-li přítomna jen jedna kopie, pak je jedinec přenašečem bez zjevných klinických příznaků onemocnění.

Více než 90% onemocnění je způsobeno deficitem steroidní 21-hydroxylázy, způsobeným mutací v genu CYP21A2. Takto postižení mají klasickou (závažnou) nebo neklasickou (méně závažnou) formu onemocnění. 75 % pacientů s klasickou formou onemocnění má tzv. solnou (salt wasting) formu onemocnění, charakteristickou nedostatečnou syntézou aldosteronu a zvýšenou ztrátou tekutin, hyponatremií a hyperkalemií, závažné solné formy onemocnění jsou život ohrožující.

Dle údajů NICHHD (National Institute of Child Health and Human Development) je incidence CAH celosvětově 1:15000 novorozenců, zatímco incidence neklasické formy se pohybuje okolo 1:1000. CAH se vyskytuje u všech etnik, ale nejběžnější je u Ashkenazi Židů, Eskymáků kmene Yupik a také u Hispánců, Italů a Slovanů.

Méně vzácné formy CAH jsou spojeny s deficitem dalších enzymů (deficit 11-beta-hydroxyláza je odpovědný za vznik 5-8% CAH, mezi další významné defekty patří defekt 17-alfa-hydroxylázy a 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenázy). Projevy a příznaky onemocnění záleží na typu postiženého enzymu a míře závažnosti onemocnění.

 

Příznaky a symptomy

 

Symptomy asociované s CAH záleží na typu enzymového defektu a na množství produkovaného kortizolu, aldosteronu a androgenů. Mohou být ovlivněny nemocí a stresem.

 

Symptomy klasické solné formy CAH

  • Abnormality srdečního rytmu, zvýšená srdeční činnost
  • Dehydratace
  • Hyperkalemie
  • Hypoglykemie
  • Nízký krevní tlak
  • Hyponatremie
  • Zvracení
  • Zmatenost
  • Podrážděnost

 

Ženy s klasickou formou deficitu 21-hydroxylázy mají maskulinizované vnější pohlavní orgány, vnitřní pohlavní orgány (ovaria, děloha, vejcovody) zůstávají nezměněné. Symptomy a příznaky asociované s nadbytkem androgenů u mužů a u žen v dětství a rané dospělosti mohou zahrnovat:

  • Akcelerovaný růst kostí ( růst v dětství, ale pokles v dospělosti)
  • Akné
  • Hluboký hlas
  • Zvětšení penisu u mužů
  • Zvětšení klitorisu u žen
  • Zvýšené ochlupení tváří a těla (hirsutismus) u žen
  • Neplodnost nebo snížená fertilita
  • Nepravidelná menstruace
  • Zvýšený růst svalů
  • Časný rozvoj pubického ochlupení

 

Laboratorní vyšetření

 

Laboratorní vyšetření CAH umožňuje:

  • Screening všech novorozenců na deficit steroidní 21-hydroxylázy
  • Potvrdit výsledky pozitivního novorozeneckého screeningu
  • Diagnostikovat symptomatické pacienty
  • Identifikovat přenašeče u osob s rodinou anamnézou výskytu deficitu steroidní 21-hydroxylázy
  • Posoudit na základě analýzy chromozómů pohlaví u dítěte s nejasnými pohlavními znaky
  • Monitorovat léčbu CAH a zjišťovat nežádoucí účinky
  • Sledovat a monitorovat stav pacienta s adrenální krizí
  • V některých případech zjistit deficit steroidní 21-hydroxylázy již v těhotenství
  • Identifikovat i jiné typy CAH, které nejsou způsobené deficitem steroidní 21-hydroxylázy

 

Screening

  • Novorozenecký screening deficitu steroidní 21-hydroxylázy využívá stanovení hladin sérového 17-hydroxyprogesteronu. Stanovení 17-hydroxyprogesteronu často poskytuje falešně pozitivní výsledky a pacienti s jinými typy CAH nejsou identifikováni.
  • Prenatální testování amniové tekutiny

 

Diagnostika

  • Vyšetření 17-hydroxyprogesteronu u pacientů s deficitem steroidnií21-hydroxylázy
  • ACTH stimulační test – měření hladin kortizolu před a po injekčním podání syntetického ACTH. Je-li kůra nadledvin funkční, koncentrace kortisolu po podání ACTH vzrostou. Tento test není často prováděn.
  • Při zvýšených koncentracích 17-hydroxyprogesteronu je nutno provést doplňková vyšetření některých prekurzorů, zejména vyšetření
  • androstendionu
  • testosteronu
  • 11-deoxykortizolu
  • Dehydroepiandrosteronsulfátu (DHEAS)
  • 17-hydroxypregnenolonu
  • Pregnenolonu
  • Pokud jsou koncentrace prekurzorů normální, pak je třeba doplnit vyšetření reninu a aldosteronu
  • Vyšetření karyotypu chromozómů pro zjištění pohlaví dítěte
  • Genetické testování – vyšetření genetických variant v rámci prenatální diagnostiky deficitu steroidní 21-hydroxylázy a vyšetření rodinných příbuzných pro zjištění přenašečů

 

Monitorování terapie

Každých několik měsíců vyšetřit:

 

Monitorování aktuálního zdravotního stavu a průběhu onemocnění

Doporučuje se vyšetřit:

Vyšetření mimo laboratoř

Mimolaboratorní vyšetření zahrnuje zejména:

  • Vyšetření krevního tlaku
  • Ultrasonografii vnitřních reprodukčních orgánů u žen
  • Denzitometrické vyšetření k posouzení míry růstu kostí

 

Léčba

Léčba CAH spočívá v náhradě substancí, které nejsou dostatečně tvořeny v důsledku deficitu enzymů a na potlačení nadměrné produkce androgenů

 

Nejčastěji se využívají:

 

  • Glukokortikoidy – zejména hydrokortison jako náhrada za kortisol, vyvolávají pokles sekrece ACTH a pokles nadměrné produkce androgenů
  • Mineralokortikoidy – náhrada aldosteronu u pacientů se solnou formou CAH, u dětí lze doporučit i suplementaci solí

 

Dávky hormonů musí být přesně určeny tak, aby nedošlo k předávkování organizmu a k rozvoji Cushingova syndromu. V případě onemocnění nebo stresu je možné i aktuální dávkování zvýšit.

Adrenální krize může být život ohrožující a je často léčena intravenózním podáním glukokortikoidů a slaného roztoku obsahujícího dextrózu. Tento způsob terapie většinou vede k rychlému vylepšení příznaků.

V některých případech je k modifikaci externích sexuálních orgánů u mladých žen a mladých mužů indikován chirurgický zákrok.

Některé další symptomy (akné, nadměrné ochlupení) mohou být cíleně sekundárně léčeny.

Je možné využít také celou řadu jiných léčebných postupů využívajících např. zablokování efektu androgenů, kontrolu krevního tlaku, stimulace růstu, potlačení puberty, zpomalení růstu.

Pacienti by se vždy o léčebných postupech měli poradit se svým ošetřujícím lékařem tak, aby mohla být využita cílená terapie pro děti v různých věkových skupinách.

 

 

Literatura

1. American Academy of Pediatrics, Section on Endocrinology and Committee on Genetics: Technical Report: Congenital Adrenal Hyperplasia. Pediatrics, 106, 2000, č.6, s. 1511-1518.

2. Brosnan, P.G., Brosnan, C.A., Kemp, S.F., Domek, D.B., Jelley, D.H., Blackett, P.R., Riley, W.J.: Effect of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 153, 1999, č. 12, s. 1272-1278.

3. New, M,I.: Diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia. Annu. Rev. Med., 49, 1998 - I, s. 311-328.

4. Sarafoglou K., Harrington K.D., Bockting W.O.: Congenital adrenal hyperplasia. Chapter 27, Part IV In.: Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism. McGraw-Hill Companies, 2009, s.385-411.

5. Miller W.L., Achermann J.C., Flück C.E.: The Adrenal Cortex and Its Disorders. Chapter 12 In: Pediatric Endocrinology. Saunders Elsevier, 2008, s.444-512

6. Stárka L., ed. Repetitorium Endokrinologie. Praha: Triton 2009

7. Bayer M., ed. Pediatrie - lékařské repetitorium. Praha: Triton 2010


Tento článek byl naposledy přezkoumán dne 10. říjen 2008.
Tento článek byl naposledy změněn 10. říjen 2008.