FIP1L1-PDGFRA

Co je vyšetřováno?
Vyšetřuje se přítomnost mutace FIP1L1-PDGFRA. Jedná se o abnormální fúzní gen, jehož přítomnost bývá spojena s výrazným zmnožením počtu eosinofilů, jednoho z druhů bílých krvinek. Přítomnost FIP1L1-PDGFRA je poměrně vzácnou příčinou eosinofilie a hypereosinofilního syndromu, mnohem častější jsou jiné příčiny - nejčastěji alergie a parazitární infekce.

Změny genetické informace - mutace - můžeme rozdělit na zárodečné mutace, které jsou vrozené, a na somatické mutace, které vznikají až v průběhu života účinkem nejrůznějších vlivů prostředí (např. radiace, některé chemické látky), nejčastěji však jejich příčinu neodhalíme.

FIP1L1-PDGFRA patří mezi získané somatické mutace. Vzniká následkem intersticiální delece 800 kb oblasti na chromosomu 4q12. Tato delece vede ke spojení genu FIP1L1 s genem PDGFRA. Jednotlivé fúze FIP1L1-PDGFRA se liší body zlomu. V genu pro PDGFRA mohou vznikat i jiné mutace, ale FIP1L1-PDGFRA je nejčastější.

Za normálních okolností nese gen PDGFRA informaci pro tvorbu proteinu, který kontroluje dělení a růst a buněk. Pokud vznikne fúzní gen FIP1L1-PDGFRA, produkuje se protein, který se chová abnormálně - je neustále aktivní a nezadržitelně stimuluje buňky k dělení a růstu. Působí především na eosinofily (někdy i na jiné krvinky) a vede ke vzniku eosinofilie a hypereosinofilního syndromu. Tyto stavy, pokud nejsou včas léčeny, mohou mít neblahé zdravotní následky.

Eosinofilie (E) a hypereosinoflilní syndrom (HES)

Eosinofily jsou typem bílých krvinek, které se účastní alergických reakcí a zajišťují imunitní reakci organismu proti některým druhům parazitů. Za těchto stavů pak dochází ke zvýšení jejich počtu. Eosinofilií označujeme stav, kdy dochází k nadprodukci a zvýšení počtu eosinofilů v krvi. Při hypereosinofilním syndromu dochází k infiltraci tkání eosinofily, rozvoji zánětu a následnému poškození tkání a orgánů. Nejčastěji bývá postiženo srdce, dále nervový systém (mozek, periferní nervy) a také plice.

Mezi nejčastější příznaky při poškození srdce a plic patří bolesti na hrudi a dušnost. Dalšími příznaky jsou chudokrevnost a zvýšený sklon k tromboembolickým příhodám (např. mozková mrtvice). Následkem poškození nervového systému může být neostré vidění, porucha mluvení, ztráta intelektu, zmatenost, špatná koordinace pohybů. Mezi postižené orgány patří i zažívací trakt a kůže. Pokud je poškození tkání a orgánů méně závažné, nemusí se projevit žádnými příznaky.

Krom zmiňované poměrně vzácné genetické aberace v rámci tzv. klonální eosinofilie existuje celá řada častějších tzv. sekundárních příčin eosinofilie. Naprosto nejčastější příčinou jsou v rozvinutých zemích alergické reakce, v ostatních částech světa jsou to parazitární infekce. Další příčinou mohou být některá nádorová onemocnění, autoimunitní onemocnění, kožní choroby, nespecifické střevní záněty a Addisonova choroba. Vyšetření FIP1L1-PDGFRA se provádí až poté, co byly vyloučeny všechny tyto možné příčiny eosinofilie.

Pouze 0,4 % pacientů s chronickou eosinofilií má přítomnu mutaci FIP1L1-PDGFRA. Tito pacienti jsou nejčastěji ve věku 20-50 let. Je velmi důležité je identifikovat, protože je možné je úspěšně léčit pomocí imatinibu. Pokud však nejsou včas léčeni, může to mít fatální následky.

Jakým způsobem je vzorek pro vyšetření odebrán?
Vzorek krve se odebírá ze žíly na paži, vzorek kostní dřeně pak aspirací a/nebo trepanobiopsií z kosti.

Poznámka: Pokud Vás, nebo vaše blízké podstoupení testu stresuje, způsobuje úzkostné stavy, nebo je obtížně zvládáte, doporučujeme přečíst si jeden nebo více z následujících článků: Zvládání bolesti při vyšetření, Nepohodlí a úzkost, Typy na krevní testy, Typy jako pomáhat dětem při lékařském vyšetření, Typy jak pomáhat seniorům při lékařském vyšetření.

Jiný článek, Následuj vzorek, poskytuje letmý pohled na odběr a zpracování krevního vzorku.

Je třeba speciální přípravy na odběr vzorku?

Příprava není nutná.

Jak je vyšetření využíváno?
Kdy je vyšetření požadováno?
Co výsledek vyšetření znamená?
Další informace v souvislosti s tímto vyšetřením.

Jak je vyšetření využíváno?

Vyšetření je využíváno k detekcigenové mutace FIP1L1-PDGFRA, která je spojena s nadměrným zvýšením počtu jednoho z typů bílých krvinek - eosinofilů.

Eosinofily jsou buňky odpovědné za určitý druh imunitní odpovědi organismu. Ke zvýšení jejich počtu dochází v celé řadě chorobných stavů a za různých okolností, nejčastěji při alergiích a parazitárních infekcích. Množství eosinofilů v krvi lze zjistit vyšetřením krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem leukocytů.

Mutace FIP1L1-PDGFRA je poměrně vzácnou příčinou eosinofilie a proto se provádí až poté, co byly vyloučeny běžné příčiny dlouhodobě vysokého počtu eosinofilů. Alergie provedením alergologického vyšetření a parazitární infekce vyšetřením stolice na přítomnost parazitů a jejich vajíček.

Vyšetření přítomnosti mutace FIP1L1-PDGFRA je prováděno pokud:

• je podezření, že eosinofilie (E) a hypereosinofilní syndrom (HES) je způsoben primárním klonálním onemocněním kostní dřeně
• je potřeba zjistit prognózu E/HES a schopnost reagovat na léčbu inhibitory tyrozin kinázy (TKI); pacienti s mutací FIP1L1-PDGFRA mají většinou dobrou léčebnou odpověď na podávání TKI zvaného imatinib

(viz výše odstavec Proč se nechat vyšetřit?)

Vyšetření přítomnosti mutace FIP1L1-PDGFRA se provádí současně s jinými testy, při kterých se pátrá i po méně častých genetických změnách vedoucích k eosinofilii a sice se jedná o tato vyšetření:

• Cytogenetické vyšetření - umožňuje odhalit jiné genetické abnormality než FIP1L1-PDGFRA
• Bcr/abl 1 - genetická změna typická především pro chronickou myeloidní leukémii (CML)
• Mutace KIT - při průkazu této mutace u pacientů s inoperabilními nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu je také indikována léčba imatinibem
• Interleukin-5 - pokud je zvýšen, je podezření, že HES je způsoben abnormální klonální populací T- lymfocytů
• Hladina imunoglobulinu E (Ig E) - zvýšená hladina IgE je spojena s nižším rizikem rozvoje hypereosinofilního syndromu s kardiálními projevy a je předpokladem dobré odpovědi na kortikoterapii
• Kardiologické vyšetření k posouzení rozsahu postižení srdce při HES (vč. vyšetření troponinu) před zahájením léčby imatinibem, která by mohla být vzácně v případě výrazného postižení srdce komplikována selháním srdce

Kdy je vyšetření požadováno?

Pokud se při vyšetřeních krevního obrazu prokáže dlouhodobě vysoký počet eosinofilů a již byly vyloučeny sekundární příčiny jejich vzestupu jako jsou alergie, astma, parazitární infekce, kožní onemocněn, zhoubné nádorové onemocnění, insuficience nadledvin, nebo lymfom.

Pokud jsou kromě zvýšeného počtu eosinofilů přítomny příznaky a projevy HES.

Nutno podotknout, že příznaky podobné HES mohou doprovázet i různé druhy leukémií (akutní i chronické). Naopak však HES i leukémii mohou chybět časné příznaky a na diagnózu upozorní pouze výsledek vyšetření krevního obrazu.

Mezi běžné příznaky a projevy HES patří:

• Horečka
• Hubnutí, noční pocení
• Únava
• Kašel, sípání, dušnost
• Otok okolo očí, rtů, v krku, nebo otoky rukou a nohou
• Zvětšení lymfatických uzlin nebo orgánů
• Bolest svalů, svalová slabost
• Kopřivka
• Břišní dyskomfort popř. průjem

Co výsledek vyšetření znamená?

Výsledek vyšetření je buď "pozitivní", tedy mutace byla prokázána, nebo "negativní" a mutace tedy prokázána nebyla.

Pokud má pacient se zvýšeným počtem eosinofilů pozitivní test na přítomnost mutace FIP1L1-PDGFRA, je tato mutace považována za primární příčinu eosinofilie a hypereosinofilního syndromu.

Nutno poznamenat, že HE/HES s FIP1L1-PDGFRA může být dle diagnostických kritérií WHO z roku 2008 prokazován i v rámci akutní nebo chronické leukémie, myeloproliferativního nebo myelodysplastického onemocnění a nebo systémové mastocytózy. Bez ohledu na diagnózu, pacienti s prokázaným fúzním genem FIP1L1-PDGFRA mívají dobrou léčebnou odpověď na podávání inhibitoru tyrozin kinázy - imatinibu.

Pokud je vyšetření na přítomnost fúzního genu FIP1L1-PDGFRA negativní, pacient má jiný typ myeloproliferativního nebo myelodysplastického onemocnění. Může jednat o HES bez zjistitelné příčiny - tzv. idiopatický HES. Pacienti se vzácně se vyskytujícím fúzním genem PDGFRB také profitují z podávání imatinibu. (viz níže Časté otázky))

Další informace v souvislosti s tímto vyšetřením.

Přestože léčba inhibitory tyrozin kináz bývá v případě přítomnosti mutace FIP1L1-PDGFRA velmi účinná již v malých dávkách, mohou být někteří pacienti rezistentní. V těchto případech je třeba zvážit zvýšení dávky imatinibu, nebo zvolení jiného druhu chemoterapie. V krajním případě pak zvážit transplantaci kostní dřeně, přestože se nejedná o standardní metodu léčby. Jinou možností léčby je kortikoterapie, která může vést také ke snížení počtu eosinofilů a zabránit poškození orgánů.

Mutace FIP1L1-PDGFRA může být vzácně nalezena i u pacientů s akutní myeloidní, lymfoidní nebo i jiným druhem leukémie a slibuje dobrou odpověď na léčbu imatinibem.

Na rozdíl od jiných genetických aberací je mutace FIP1L1-PDGFRA velmi nepatrná a nelze ji zachytit běžnými cytogenetickými technikami, kdy jsou chromozomy vyšetřovány pomocí mikroskopu. Používají se citlivější metody FISH a RT- PCT.

Informace o laboratorním vyšetření naleznete zde.

1. Pokud mám prokázanou mutaci FIP1L1-PDGFRA, musí být vyšetřeni i moji pokrevní příbuzní?

Ne. Mutace FIP1L1-PDGFRA je somatickou mutací, která je získaná a vzniká v průběhu života. Nemůže být vrozená.

2. Musí být vyšetření všichni pacienti s leukémií?

Vyšetřuje se pouze v případě, že je zvýšený počet eosinofilů (eosinofilie) a lékař potřebuje zjistit příčinu. Většina pacientů s leukémií nemá mutaciFIP1L1-PDGFRA

3. Vyskytují se při eosinofilii a hypereosinofilním syndromu i jiné genetické změny?

Ano existují. FIP1L1-PDGFRA je však nejčastější. Jedná se o mutace PDGFRB a FGFR1, které stejně jako PDGFRA zvyšují produkci tyrozin kináz zodpovědných za buněčnou proliferaci. Stejně jako pacienti s PDGFRA reagují i pacienti s PDGFRB na terapii inhibitory tyrozin kináz. Na rozdíl od pacientů s mutací FGFR1. Vyšetření těchto méně častých mutací může být dle uvážení lékaře součástí vyšetření pacientů s myeloproliferativním onemocněním nebo eosinofilií.

4. Jaké jiné testy se provádí v rámci hledání příčiny eosinofilie

Dříve než se přistoupí ke genetickému vyšetření, je nutné vyloučit častější příčiny eosinofilie, mezi které patří alergie, astma, infekce parazity, léky, nebo T-buněčný lymfom, Hodgkinův lymfom, některá myeloproliferativní onemocnění a leukémie a nádorová onemocnění. Vzhledem k tomu, že mezi nejčastější příčiny eosinofilie patří alergie, provádí se v prvé řadě alergologické vyšetření. Pokud pacient v poslední době cestoval, vyšetřuje se stolice na přítomnost vajíček parazitů. Na základě klinických příznaků jsou doplňovány další krevní testy, které mohou ukázat další abnormality. Např. zvýšená hladina vit. B12 může ukazovat na možné myeloproliferativní onemocnění s nutností následného doplnění vyšetření kostní dřeně.

Pospíšilová Š., Dvořáková D., Mayer J. a kol.: Molekulární hematologie, Galén, 2013

Adam Z., Krejčí M., Vorlíček J. a kol.: Hematologie, Přehled maligních hematologických nemocí, Grada, 2008

Indrák K. a kol.: Hematologie a transfúzní lékařství, Triton, 2014

Text tohoto článku je založený na výzkumech, viz citované zdroje, a na sdílených zkušenostech mezinárodní vědecké redakční rady (Lab Tests Online Editorial Review Board). Pravidelně je redakční radou přezkoumáván a aktualizován podle nových vědeckých poznatků. Všechny nové zdroje, které se zde citují, se automaticky přidávají do seznamu použité literatury a rozlišují od původních zdrojů, které byly využity v předešlých verzích.

BURTIS, CA., ASHWOOD, ER., BRUNS, DE., (Eds), Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4. vydání St. Louis: Elsevier-Saunders, 2006, 2412 s.

LOTHAR, T. Clinical Laboratory Diagnostics. Frankfurt: TH-Books, 1998, 1527 s.

MASOPUST, J. Klinická biochemie – požadování a hodnocení biochemických vyšetření, část I. a část 2, Praha: Karolinum, 1998, 832 s.

RACEK, J., et al. Klinická biochemie. 2. přepracované vydání, Praha: Galén, 2006, 329 s.

ZIMA, T. et al. Laboratorní diagnostika. 3. doplněné a přepracované vydání, Praha: Galén-Karolinum, 2013, 1146 s.