Abnormální varianty hemoglobinu

Další název: Hemoglobinopatie, Strukturní hemoglobinové varianty, Hemoglobin S, Srpkovitá anémie, Hemoglobinopatie C, Hemoglobinopatie E, Talasémie, Hemoglobin Barts, Vrozená perzistence fetálního hemoglobinu

 

Co jsou abnormální varianty hemoglobinu?

Jedná se o abnormální obměny hemoglobinu, které jsou často vrozené a mohou způsobovat chorobu krve (hemoglobinopatii).

Hemoglobin je protein, který obsahuje železo. Najdeme ho v červených krvinkách a má za úkol roznášet po těle kyslík. Hemoglobin je tvořen z hemu (části obsahující železo) a globinu (bílkovinné části složené z aminokyselinových řetězců). Existuje několik typů globinových řetězců: alfa, beta, delta a gama.

Normální hemoglobin obsahuje:

  • Hemoglobin A (Hb A): tvoří asi 95 – 98% celkového hemoglobinu dospělého člověka. Je složen ze dvou řetězců alfa (a) a dvou řetězců beta (b).
  • Hemoglobin A2 (Hb A2): tvoří asi 2 - 3% celkového hemoglobinu dospělých lidí. Je složen ze dvou řetězců alfa (a) a dvou řetězců delta (d).
  • Hemoglobin F (Hb F, fetální hemoglobin): tvoří asi 1 - 2 % celkového hemoglobinu dospělého člověka. Je složen ze dvou řetězců alfa (a) a dvou gama (g). Tento hemoglobin je primárně produkován v těle nenarozeného dítěte (plodu) během těhotenství a jeho produkce výrazně klesá krátce po narození a dostává se na úroveň dospělého člověka během 1 - 2 let.

Změny (mutace) v genech pro globinové řetězce vedou ke změnám v bílkovině globinu a následné poruše struktury hemoglobinu (například hemoglobin S, který je příčinou srpkovité anémie), jeho chování, produkované množství (talasémie) nebo stabilitu. Pro talasémii je charakteristické, že je snížená produkce jednoho z globinových řetězců, dochází k poruše rovnováhy mezi alfa a beta řetězci v hemoglobinu A (alfa talasémie) a nebo k vzestupu minoritních forem jako je Hb A2 nebo Hb F (beta talasémie).

Alfa globinový řetězec kódují čtyři geny. Beta, delta a gama globinové řetězce jsou kódovány každý dvěma geny (pro další informace viz. The Universe of Genetic Testing). Mutace mohou postihnout jakýkoliv gen alfa či beta řetězce.

Stav spojený se změnou alfa řetězců je nazýván alfa talasémie. Její závažnost závisí na počtu postižených genů (pro více informací viz Talasémie).

Změny v beta řetězcích globinu se většinou dědí autozomálně recesivně.To znamená, že člověk, který má mít tuto chorobu, musí mít vadné obě kopie genu, každou od jednoho z rodičů.

Pokud je jeden gen normální a druhý vrozeně vadný, člověk je heterozygotem, je přenašečem. Abnormální gen může být předán jakémukoliv z potomků. Sám nositel, přenašeč, však nemusí mít žádné příznaky, žádné zdravotní problémy.

V případě, že se vyskytnou dvě stejné vrozenégenové modifikace téhož genu (oba geny stejně změněné), člověk je pro tento gen homozygotní. To vede k tvorbě vadného hemoglobinu – vzniká hemoglobinopatie, která může být spojena s klinickými projevy a potenciálně s komplikacemi. Závažnost klinických projevů závisí na typu genetické mutace a liší se případ od případu. Genová kopie bude předána potomkům.

Jestliže jsou zděděny změny obou beta genů, ale každá je jiného typu, člověk je dvojitě, směsně heterozygotní. Dotyčný bude mít příznaky jedné nebo obou hemoglobinopatií. Jeden z abnormálních beta genů bude předán do další generace. Každé z dětí může zdědit jeden nebo druhý typ změněného beta genu.

Červené krvinky, které obsahují abnormální hemoglobin, nemusejí přenášet kyslík dostatečně efektivně. Může dojít k jejich časnějšímu rozpadu (než u zdravých krvinek) a tím k rozvoji hemolytické anémie. Bylo zjištěno několik stovek hemoglobinopatií, ale pouze několik jich je častých a klinicky významných. Jednou z nejčastějších hemoglobinopatií je srpkovitá anémie s přítomností hemoglobinu S. Ten vede ke změně tvaru - srpkovatění - červených krvinek a k jejich sníženému přežívání. Hemoglobin C může způsobit lehkou hemolytickou anémii. Hemoglobin E pak obvykle nevede k rozvoji žádných, nebo jen velmi mírných klinických příznaků.

Bylo zjištěno několik stovek hemoglobinopatií, ale pouze několik jich je častých a klinicky významných.

Časté hemoglobinopatie

  • Talasémie: celosvětově nejčastější genetická odchylka. S vysokou frekvencí se vyskytují v oblasti Středozemního moře, na Středním východě a v jihovýchodní Asii. S lehčí formou zvláštní talasémie se můžeme setkat i u lidí narozených v ČR (pro více informací viz Talasémie).
  • Hemoglobin Sje to základní hemoglobin lidí se srpkovitou anémií. V průměru 8% Američanů a Afričanů má tuto mutaci v jednom ze dvou beta genů. V našich zeměpisných šířkách je výskyt těchto mutací vzácný. Pacienti s HbS chorobu mají dva abnormální beta (bs) řetězce a dva normální alfa (a) řetězce. Jsou-li červené krvinky obsahující hemoglobin S vystaveny účinku sníženého množství kyslíku (jako se může stát při vyšší fyzické námaze nebo při infekčním onemocnění plic), dochází k jejich deformaci do tvaru srpku. Srpkovité červené krvinky mohou blokovat periferní cévy a způsobovat poruchu prokrvení a bolest. Mají sníženou schopnost přenášet kyslík a nižší životnost. Jedna bs kopie nezpůsobuje klinické projevy, pokud není kombinována s další hemoglobinovou mutací jako např. HbC (bC) nebo beta talasémií.
  • Hemoglobin C: Zhruba 25% lidí západní Afriky a 2 – 3% afro-američanů jsou heterozygotní pro hemoglobin C (mají jednu kopii bC). Projevy mohou mít pouze homozygoti – lidé s oběma vadnými geny (bC) - a relativně mírné. Obvykle se jedná o lehkou hemolytickou anémii s malým až středně velkým zvětšením sleziny.
  • Hemoglobin E: je druhá nejčastější hemoglobinopatie na světě se změnou v beta řetězcích. Velmi často se vyskytuje v jihovýchodní Asii, zvláště v Kambodži, Laosu a Thajsku, částečně také v severovýchodní Asii, ale byla prokázána i u nás. Lidé s homozygotním Hb E (dvě kopie bE) mají obvykle mírnou hemolytickou anémii, mikrocyty (malé červené krvinky) a mírně zvětšenou slezinu. Jedna kopie hemoglobinu E nezpůsobuje klinické příznaky, pokud není kombinována s jinou mutací, např. některou z beta talasémií.

Méně časté hemoglobinopatie:

Existuje řada hemoglobinopatií, některé jsou tiché – nezpůsobují žádné klinické příznaky a projevy. Jiné naopak ovlivňují funkčnost a nebo stabilitu molekuly hemoglobinu. Příkladem může být hemoglobin D, hemoglobin G, hemoglobin J, hemoglobin M a hemoglobin Constant Spring. Mutace v genu alfa globinových řetězců vedou k tvorbě abnormálně dlouhých řetězců alfa (a), které zapříčiňují nestabilitu hemoglobinové molekuly. Dalšími příklady mutací beta řetězců jsou:

  • Hemoglobin F: Hb F se primárně vytváří v těle nenarozeného dítěte (plodu), a jeho úkolem je přenášení kyslíku v prostředí s nízkým obsahem kyslíku. Produkce hemoglobinu F klesá ihned po narození a stabilizuje se na úroveň dospělého člověka do 1 - 2 let věku. Hemoglobin F může být zvýšený při několika vrozených nemocech. Při beta talasemii může být jeho hladina normální nebo zvýšená, často je však zvýšená při srpkovité anémii a kombinaci srpkovité anémie s beta talasemií. Pacienti se srpkovitou anémií a zvýšeným Hb F mívají často mírnější průběh onemocnění, neboť Hb F brání srpkovatění červených krvinek. Hladina Hb F je zvýšená v případě vzácného stavu zvaného vrozené přetrvávání produkce fetálního hemoglobinu (HPFH). Tito lidé se zvýšenou hladinou hemoglobinu F nemají klinické příznaky talasémie. HPFH je v různých etnických skupinách způsobeno odlišnými genovými mutacemi. Hb F může být zvýšen také u některých získaných stavů ovlivňujících tvorbu červených krvinek. Například leukémie a myeloproliferativní choroby jsou často doprovázeny mírným zvýšením hladiny hemoglobinu F.
  • Hemoglobin H: HbH je abnormální hemoglobin, který vzniká v některých případech alfa talasémie. Jeho tvorba je reakcí na zásadní nedostatek alfa (a) řetězců. Hb H je složen ze čtyř beta (b) globinových řetězců. Přestože každý z beta globinových řetězců je normální, komplex čtyř beta řetězců normálně nefunguje. Má zvýšenou afinitu ke kyslíku, špatně uvolňuje kyslík buňkám ve tkáních. Přítomnost hemoglobinu H je rovněž asociována s významným rozpadem červených krvinek (hemolýzou), která je důsledkem precipitace nestabilního hemoglobinu uvnitř červených krvinek.
  • Hemoglobin Barts: Hb Barts vzniká v těle nenarozeného dítěte s alfa talasemií za předpokladu, že chybí všechny čtyři geny pro tvorbu hemoglobinu alfa. Nemůže tak vzniknout žádný hemoglobin HbA, HbA2 a HbF. Hemoglobin Barts je tvořen čtyřmi gama (g) řetězci a má vysokou afinitu ke kyslíku. Tento stav je neslučitelný se životem a většinou dochází k odumření plodu během nitroděložního života.

Někteří lidé mohou zdědit dva různě mutované geny, každý od jednoho z rodičů. Takoví lidé jsou nazýváni dvojití nebo smíšení heterozygoti.

Uvádíme několik klinicky významných případů:

  • Nemoc Hemoglobinu SC (HbSC): je způsobena kombinací vrozeného beta S genu a beta C genu. Projevuje se mírnou hemolytickou anémií a středně velkým zvětšením sleziny. Lidé s HbSC mívají vazo-okluzivní komplikace (zablokování cév červenými krvinkami) podobně jako při srpkovité anémii, ale většinou méně vážné.
  • Srpkovitá anémie a choroba hemoglobinu D: vzniká kombinací Hb S a Hb D Los Angeles, nebo D-Punjab. Pacienti mívají příležitostně srpkovité krize a středně těžkou hemolytickou anémii.
  • Hemoglobin E a beta talasémie: Projevuje se různě závažnou anémií (od bezpříznakové formy, přes výskyt mírných příznaků až po těžké projevy anémie).
  • Hemoglobin S a beta talasémie: závažnost je dána typem mutace beta talasémie. Některé mutace produkci beta globulinových řetězců snižují (beta+), kdežto jiné ji úplně vyřadí (beta0). Srpkovitá anémie s beta+ talasemií mívá méně závažné projevy, než srpkovitá anémie s beta0 talasemií, kdy mají pacienti více nevratně srpkovitých červených krvinek, častější vazo-okluzivní příhody a těžší formu anémie. Je často těžké rozlišit srpkovitou anémii od srpkovité anémie s beta0 talasemií.

Klinické příznaky a projevy

 

Liší se podle typu hemoglobinopatie a případné kombinace několika hemoglobinopatií. Některé vedou ke zvýšenému rozpadu červených krvinek (hemolýze), poklesu jejich celkového počtu a rozvoji anémie.

Mezi klinické příznaky patří:

  • Slabost, únava
  • Nedostatek energie
  • Žloutenka
  • Bledost kůže

Mezi vážné klinické příznaky patří:

  • Záchvaty silné bolesti
  • Dušnost
  • Zvětšení sleziny
  • Poruchy růstu u dětí
  • Bolesti v horní části břicha (způsobené kameny ve žlučníku)

 

Vyšetření

Důvody k provádění vyšetření:

  • Screening hemoglobinopatií u novorozenců – jen v USA a některých oblastech zvýšeného výskytu (pro děti se srpkovitou anémií platí, že čím dříve je choroba diagnostikována a případně správně léčena, tím lépe)
  • Prenatální screening se provádí plošně v některých oblastech s vysokým výskytem hemoglobinopatií (zvláště v Africe). Dále se provádí, pokud se v určité rodině hemoglobinopatie vyskytuje. Pak je možno provádět screening ve vazbě na genetické poradenství již před otěhotněním a odhalit přenašečství mutovaného genu u budoucích rodičů.
  • Identifikace hemoglobinopatií u asymptomatických rodičů postižených dětí
  • Identifikace hemoglobinopatií u pacienta s nevysvětlitelnou anémií, mikrocytózou nebo hypochromií. Může se provádět jako součást vyšetření anémie.

Laboratorní testy

Vyšetřování hemoglobinopatií je založeno na zjišťování a hodnocení „normálnosti“ červených krvinek a hemoglobinu uvnitř červených krvinek a provedení vyšetření konkrétní genové mutace. Každé z vyšetření je součástí skládanky, poskytující důležitou informaci o tom, která hemoglobinopatie je přítomna. Testy používané pro vyšetřování hemoglobinopatii jsou:

Krevní obraz: Krevní obraz podává rychlou informaci o buňkách cirkulujících v krvi. Mimo jiné výsledky krevního obrazu informují, kolik červených krvinek (erytrocytů) je v krvi, jakou mají velikost a tvar, a kolik hemoglobinu v nich je. Střední objem erytrocytu (MCV) určuje velikost erytrocytu. Nález sníženého MCV (znamená mikrocytózu, přítomnost malých erytrocytů) často prvně upozorní na výskyt talasémie. Je-li MCV nízké a je vyloučen nedostatek železa, může se jednat o přenašeče talasémie nebo hemoglobinopatie, které také způsobují mikrocytózu (např. HbE).

Nátěr periferní krve: (neboli také mikroskopický diferenciální rozpočet leukocytů odečítaný z nátěru periferní krve) Vyšetření se provádí tak, že se vytvoří na sklíčku tenká vrstva krve, a ta se obarví speciálními barvivy. Takto upravený vzorek krve pak hodnotí zkušený laborant pod mikroskopem. Zjišťuje počet a typ bílých a červených krvinek a krevních destiček. Vyhodnocuje, zda jsou normální a zralé.

Při hemoglobinopatii mohou být červené krvinky:

  • Mikrocyty (menší než je norma)
  • Hypochromní (bledší, se sníženým obsahem hemoglobinu)
  • Různé velikosti (anizocytóza) a tvaru (poikilocytóza, např. srpkovité červené krvinky)
  • S jádrem (není ve zralých červených krvinkách) nebo inkluzemi
  • S nerovnoměrnou distribucí hemoglobinu (target cells, které pod mikroskopem vypadají jako „volské oko“)

Přítomnost většího procenta abnormálně vypadajících erytrocytů znamená větší pravděpodobnost přítomnosti nemoci.

Vyšetření hemoglobinopatie: Identifikují typ a měří relativní množství a druh hemoglobinu v červených krvinkách. Pomocí těchto testů a jejich kombinací je možno diagnostikovat většinu běžných hemoglobinopatií. Tato vyšetření mohou pomoci odhalit pacienty s kombinací různých hemoglobinopatií (smíšení heterozygoti).

DNA analýza. Tento test se používá k vyšetření mutací a delecí v oblastech alfa a beta globinových genů. Někdy se vyšetřují všichni členové rodiny. Důvodem je určení konkrétního typu mutace, která se v rodině vyskytuje, a odhalení všech přenašečů. DNA testy nejsou rutinním vyšetřením, ale mohou napomoci k diagnostice hemoglobinopatií a určit přenašeče.

 

Léčba

V současné době jsou hemoglobinopatie nevyléčitelná onemocnění. Léčí se příznaky choroby, například v průběhu vazookluzivních krizí. Cílem je ulevit od bolesti a minimalizovat případné komplikace. K dispozici jsou i léky zvyšující hladinu hemoglobinu F, které mírní některé projevy. Výzkum a hledání bezpečnější a účinnější léčby však stále pokračuje. V budoucnosti se možná uplatní transplantace kmenových buněk, nebo genová terapie, kdy bude možné opravit mutovaný gen. Aby mohly být tyto metody v budoucnu plošně použity, je potřeba další rozsáhlý výzkum.


Tento článek byl naposledy přezkoumán dne 10. říjen 2008.
Tento článek byl naposledy změněn 10. říjen 2008.